Rang e Dale: Farmacologia
Receptores GABA | Estrutura e farmacologia
• Os receptores metabotrópicos do glutamato (mGlu1-8) são receptores diméricos acoplados
à proteína G. Os receptores mGlu1 e mGlu5 acoplam-se, por intermédio de Gq, para a formação de trisfosfato de inositol e liberação de Ca 2+ intracelular. Eles têm sua função na
plasticidade sináptica e na excitotoxicidade mediadas pelo glutamato. Os outros
receptores mGlu acoplam-se à G i/Go e inibem a liberação do neurotransmissor, e, o mais importante, liberam glutamato
• Agonistas e antagonistas metabotrópicos especí cos do glutamato estão disponíveis
como moduladores positivos e negativos.
O GABA funciona como transmissor inibitório em muitas vias
diferentes do SNC. Cerca de 20% dos neurônios do SNC são
GABAérgicos; a maioria é de interneurônios curtos, porém há alguns tratos
GABAérgicos longos, por exemplo, do estriado para a substância negra e
para globo pálido (ver Capítulo 41 e Figura 41.4). A distribuição
generalizada do GABA – o GABA serve como transmissor de cerca de 30%
das sinapses no SNC – e o fato de que praticamente todos os neurônios são
sensíveis ao seu efeito inibitório sugerem que sua função seja ubíqua no
cérebro. O fato de antagonistas como a bicuculina induzirem convulsões
ilustra a importância do papel inibitório contínuo do GABA no cérebro.
RECEPTORES GABA | ESTRUTURA E FARMACOLOGIA
O GABA age em dois tipos distintos de receptor: os receptores GABA A são
canais regulados por ligante, enquanto os receptores GABA B são acoplados à proteína G.
Receptores GABA A
Os receptores GABA 9 A são membros da família de alça cys dos receptores,
que também inclui os receptores glicina, nicotínico e 5-HT 3 (ver Capítulo 3,
Figura 3.5). Eles são pentâmeros, feitos de diferentes subunidades.
O leitor não deve se desesperar ao ser informado de que o receptor
GABAA de 19 subunidades foi clonado (α1-6, β1-3, γ-3, δ, ε, θ, π e ρ1-3) e que também existem variantes de algumas subunidades. Embora o número
de combinações possíveis seja enorme, somente algumas dúzias foram
encontradas. As mais comuns são as subunidades α1β2 2 (de longe, a mais
abundante), α2β3γ2 e α3β3γ2. Para formar o pentâmero, cada receptor
contém duas subunidades α, duas β e uma γ organizadas em um círculo, na
sequência α-β-α-β- , ao redor do poro, quando visto do lado extracelular da
membrana. O GABA liga-se a cada uma das interfaces situadas entre as
subunidades α e β, enquanto os benzodiazepínicos (ver Capítulo 45) se
ligam na interface α/γ Recentemente, apresentou-se um novo local de
ligação dos benzodiazepínicos na interface α/β, mas a sua função ainda não
é clara. Os receptores que contêm diferentes subunidades α e γ exibem
sensibilidade diferenciada aos benzodiazepínicos e medeiam diferentes
padrões de resposta a esses fármacos. Isso levanta a tentadora perspectiva
do desenvolvimento de novos agentes com maior seletividade e
potencialmente menos efeitos adversos. Portanto, os receptores GABA A devem ser vistos como um grupo de receptores que exibem diferenças sutis
nas suas propriedades fisiológicas e farmacológicas.
Os receptores GABAA estão predominantemente localizados pós-sinapticamente e medeiam tanto a inibição pós-sináptica rápida quanto a
tônica. O canal GABA A é seletivamente permeável ao Cl– e, uma vez que o equilíbrio de Cl– entre o potencial de membrana e o potencial em repouso é
normalmente negativo, essa maior permeabilidade ao Cl– hiperpolariza a
célula à medida que os íons Cl– penetram, reduzindo assim a sua
excitabilidade.10 Nas células pós-sinápticas, os receptores GABA A estão localizados tanto em áreas de contato sináptico quanto extrassináptico
(Figura 39.8 e Farrant e Nusser, 2005). Portanto, o receptor GABA produz
inibição por atuar tanto como transmissor rápido “ponto a ponto” quanto
como neuromodulador por “ação a longa distância”, visto que os receptores
GABAA extrassinápticos podem ser tonicamente ativados pelo GABA que
se difundiu para longe do seu local de liberação. Os GABA A extrassinápticos contêm subunidades α4 e α6, assim como uma subunidade
δ. Eles têm maior afinidade pelo GABA e mostram ter menor
dessensibilização do que os receptores sinápticos, sendo também altamente
sensíveis aos agentes anestésicos comuns (ver Capítulo 42) e etanol (ver
Capítulo 49).
Figura 39.8 Receptores GABA sinápticos e extrassinápticos. A. Diagrama que A
apresenta os receptores GABAA nos locais sinápticos e extrassinápticos na membrana plasmática. Os pontos azuis representam as moléculas de GABA. B. A ativação tônica dos receptores GABA extrassinápticos dá origem a uma corrente interna estável (a distância A
da base é indicada pela linha tracejada) e a um aumento de “ruído” no traçado. A corrente é bloqueada pelo antagonista do receptor GABA , SR95531. C. A liberação fásica do A GABA a partir dos terminais pré-sinápticos provoca uma corrente sináptica rápida (desvio descendente acentuado). Observe as diferentes variações na escala temporal em B e C. (Imagem cortesia de M. Usowicz.)
Receptores GABA B
Os receptores GABA B (Bettler et al., 2004) estão localizados pré e pós-sinapticamente. Eles são receptores acoplados à proteína G classe C que se
liga por meio de Gi/Go para inibir os canais de cálcio operados por voltagem (reduzindo, assim, a liberação do transmissor), abrir os canais de potássio
(reduzindo, assim, a excitabilidade pós-sináptica) e inibir a adenilato
ciclase.
▼ Para os receptores GABAB, o receptor funcional é um dímero (ver
Capítulo 3), que consiste em duas diferentes subunidades
transmembrana sétuplas, B1 e B2, mantidas juntas por interação do tipo
novelo/novelo entre as caudas C-terminais. Na ausência de B2, a
subunidade B1 não se dirige para a membrana plasmática, visto que
possui um sinal de retenção do retículo endoplasmático. A interação de
B1 com B2 mascara o sinal de retenção que facilita o direcionamento
para a membrana. A ativação do dímero é resultado da ligação do
GABA ao domínio extracelular de B1, que tem o “formato de
armadilha” (embora a subunidade B2 apresente um domínio similar),
enquanto é a subunidade B2 que interage e ativa a proteína G (Figura
39.9).