Rang e Dale: Farmacologia
Mecanismos da morte neuronal
Figura 41.1), o que leva à morte dos neurônios. A tendência para adotar tais
conformações pode ser favorecida por mutações específicas da proteína em
questão ou por infecção por príons.2
As conformações com dobramentos proteicos errados podem ser
geradas espontaneamente em velocidade lenta por toda a vida, de forma que
os agregados acumulam-se gradualmente com a idade. No sistema nervoso,
os agregados frequentemente formam estruturas distintas, conhecidas, em
geral, como depósitos amiloides, que são visíveis ao microscópio e
característicos das doenças neurodegenerativas. Embora os mecanismos não
estejam esclarecidos, tais agregados – ou os precursores proteicos com
dobramentos proteicos errados – levam à morte neuronal. Os exemplos de
doenças neurodegenerativas causadas por esses dobramentos proteicos
anômalos e pelos agregados proteicos são mostrados na Tabela 41.1.
O cérebro apresenta certa variedade de mecanismos protetores que
limitam o acúmulo desses agregados proteicos. Os principais envolvem a
produção das proteínas “acompanhantes”, que se ligam às proteínas recém-
sintetizadas ou com dobramentos proteicos errados e as encorajam a dobrar-
se corretamente, e a reação de “ubiquitinação”, que prepara as proteínas
para destruição dentro da célula. O acúmulo de depósitos proteicos ocorre
quando esses mecanismos protetores são incapazes de evitá-los.
MECANISMOS DA MORTE NEURONAL
A lesão aguda das células faz com que elas sofram necrose, reconhecida
patologicamente por inchaço celular, vacuolização e lise, e associada à
sobrecarga de Ca2+ das células e lesão da membrana (p. 516). As células
necróticas tipicamente esvaziam seu conteúdo no tecido adjacente,
evocando a resposta inflamatória. A inflamação crônica é característica de quase todas as alterações neurodegenerativas (Schwab e McGeer, 2008) e
um possível alvo para a intervenção terapêutica.
As células também podem morrer por apoptose (morte celular
programada, ver Capítulo 6), um mecanismo mais lento que é essencial para
muitos processos durante a vida, incluindo desenvolvimento, regulação
imune e remodelação tecidual. A apoptose, bem como a necrose, ocorre
tanto em doenças neurodegenerativas agudas (como o AVE e o trauma
cranioencefálico) como em doenças crônicas (como DA e DP e Parkinson).
A distinção entre necrose e apoptose como processos que levam à
neurodegeneração não é absoluta, pois desafios como a excitoxicidade e o
estresse oxidativo podem ser suficientes para destruir as células diretamente
ou, se menos intensos, induzi-las a sofrer apoptose. Ambos os processos,
portanto, representam possíveis alvos para tratamento farmacológico
neuroprotetor putativo. A interferência farmacológica nas vias apoptóticas
pode tornar-se possível no futuro; contudo, no presente, a maioria dos
esforços está dirigida para os processos envolvidos na necrose celular e para
a compensação farmacológica da perda neuronal.
Figura 41.1 Erros no dobramento (misfolding) proteico: um processo envolvido em muitas doenças neurodegenerativas crônicas.
Tabela 41.1 Exemplos de doenças neurodegenerativas
associadas a dobramentos proteicos errados e
agregação.a
Doença Proteína Patologia característica Notas
As mutações Aβ ocorrem nas
β-amiloide (Aβ) Placas amiloides raras formas familiares da
doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer
Implicados em outras
patologias (“tauopatias”),
Tau Agregados neuro brilares
bem como na doença de
Alzheimer
As mutações da α-sinucleína
Doença de Parkinson α-sinucleína Corpos de Lewy ocorrem em alguns tipos de
doença de Parkinson familiar
Transmitida pela infecção
Agregados insolúveis de com proteína príon em seu
Doença de Creutzfeldt-Jakob Proteína príon
proteínas priônicas estado dobrado erradamente
(misfolded)
Uma das várias alterações
Doença de Huntington Huntingtina Sem lesões macroscópicas genéticas da “repetição de
poliglutaminas”
Esclerose lateral amiotró ca Superóxido dismutase Perda de neurônios motores A superóxido dismutase
(uma forma de doença do mutada tende a formar
neurônio motor) agregados; a perda da
função enzimática aumenta
a suscetibilidade ao estresse
oxidativo