Rang e Dale: Farmacologia
12 Variação Individual, Farmacogenômica e Medicina Personalizada
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Este capítulo aborda as fontes de variação entre indivíduos (variação
interindividual) em suas respostas a fármacos. São descritos importantes
fatores, incluindo etnia, idade, gravidez, doença e interação de fármacos (i.
e., a modificação da ação de um fármaco por outro). É introduzido o
conceito de individualização da farmacoterapia à luz da informação
genômica (“medicina personalizada”) – uma área da farmacologia clínica
em rápido desenvolvimento. Explicam-se conceitos relevantes de genética
elementar e são descritos resumidamente alguns distúrbios
farmacogenéticos de gene único que afetam as respostas a fármacos.
Abordam-se, posteriormente, os testes farmacogenômicos, incluindo testes
para variações nos genes do antígeno leucocitário humano (HLA; do inglês,
human leukocyte antigen), em genes que influenciam o metabolismo de
fármacos e codificantes de alvos farmacológicos.
INTRODUÇÃO
A terapia seria bem mais fácil se a mesma dose de fármaco produzisse
sempre a mesma resposta. Na realidade, a variabilidade inter e
intraindividual é muitas vezes substancial, e este fato pode conduzir a
diferenças importantes no equilíbrio entre os benefícios e os malefícios do
tratamento. É necessário que os médicos estejam atentos para as fontes de
tal variação para prescreverem fármacos de maneira segura e efetiva. A
variação pode ser causada por diferentes concentrações nos locais de ação
do fármaco ou por diferentes respostas à mesma concentração de fármaco.
O primeiro tipo é chamado de variação farmacocinética e pode ocorrer em
virtude de diferenças em absorção, distribuição, metabolismo ou excreção
(ADME; ver Capítulos 9 e 10). O segundo tipo é denominado variação
farmacodinâmica. As respostas a alguns agentes terapêuticos, por exemplo,
a maioria das vacinas e contraceptivos orais (ver Capítulo 36), são
suficientemente previsíveis para possibilitar uma posologia padronizada,
enquanto os tratamentos com lítio (ver Capítulo 48), fármacos anti-
hipertensivos (ver Capítulo 23), anticoagulantes (ver Capítulo 25) e muitos
outros fármacos são individualizados; suas doses são ajustadas de acordo
com o monitoramento da concentração do fármaco no plasma ou uma
resposta como a alteração da pressão sanguínea, juntamente com qualquer
efeito adverso.
A variação interindividual na resposta a alguns fármacos é um problema
sério; se não for levada em consideração, pode resultar em falta de eficácia
ou efeitos adversos inesperados. Embora os ensaios clínicos de grandes
dimensões possam prever o efeito médio dos fármacos, a comunidade
médica reconhece que existem subgrupos de indivíduos que apresentam
maior potencial de resposta benéfica do que outros. A variação é causada,
em parte, por fatores ambientais, mas estudos comparando gêmeos
idênticos e não idênticos sugerem que muito da variação da resposta ao fármaco é geneticamente determinado; por exemplo, as meias-vidas de
eliminação da antipirina, um detector da oxidação hepática de fármacos, e
da varfarina, um anticoagulante oral (ver Capítulo 25), diferem muito
menos entre gêmeos idênticos do que entre gêmeos fraternos. Contudo,
mesmo para fármacos com um componente genético conhecido como a
varfarina (ver p. 161 e Capítulo 25), a adição de informação
farmacogenética a um algoritmo de dosagem incorporando outras fontes
clínicas de variação (idade, sexo e outras) não melhora significativamente
os resultados. No entanto, quando comparada com uma estratégia de
dosagem inicial padronizada (i. e., tentativa e erro), a estratégia de iniciação
de dose geneticamente orientada resulta em maior fração de tempo na gama
terapêutica durante as primeiras semanas de tratamento (ver Zineh et al.,
2013 e Stergiopoulos et al., 2014, para uma discussão de ensaios clínicos
controlados randomizados de farmacogenética e dosagem de varfarina).
Os genes influenciam a farmacocinética, alterando a expressão de
proteínas envolvidas na ADME de fármacos; a variação farmacodinâmica
reflete diferenças nos alvos farmacológicos, proteínas G ou outras vias a
jusante; a suscetibilidade individual a reações adversas (ver Capítulo 58)
distintas qualitativamente incomuns pode resultar de diferenças
geneticamente determinadas em enzimas ou mecanismos imunes. Espera-se
que, à medida que nosso conhecimento do genoma humano aumente,
juntamente com a introdução de métodos mais simples para identificação de
diferenças genéticas entre indivíduos, seja possível usar a informação
genética específica de um paciente individual para pré-selecionar um
fármaco que seja efetivo e não cause toxicidade, em vez de recorrer ao
método de tentativa e erro com base em dados fisiológicos, como
atualmente – uma esperança referida como medicina personalizada. Até
agora, essa abordagem (que foi inicialmente superestimada) teve um rendimento relativamente baixo no âmbito de benefícios clínicos. No
entanto, a investigação mantém-se a uma velocidade alucinante, e a U.S.
Food and Drug Administration (FDA) aprovou mais de 200 biomarcadores
farmacogenômicos a serem incluídos na informação da rotulagem dos
fármacos – o dobro desde a última edição deste livro. O Genetic Testing
Registry nos EUA aceita a submissão por laboratórios de qualquer parte do
mundo de testes genéticos disponibilizados para fins de rastreamento,
diagnóstico, monitoramento de fármacos/doenças e resposta ao tratamento.
Desde abril de 2017 esse órgão registrou informação de 49.500 testes,
cobrindo 16.233 genes que estão associados a 10.733 doenças (Khoury,
2017). Entretanto, o uso de testes farmacogenômicos não é apoiado
consistentemente pela evidência de resultados melhorados em ensaios
clínicos (Zineh et al., 2013; Phillips, 2017) e, de fato, a abordagem da FDA
quanto à informação farmacogenética foi criticada (Shah e Shah, 2012). É
provável, no entanto, que os testes farmacogenéticos venham a representar
uma contribuição importante para a terapia, ainda que a certo custo.
Neste capítulo, descrevemos primeiramente as mais importantes fontes
epidemiológicas de variação na resposta a fármacos, antes de uma breve
revisão da genética elementar como base para a compreensão de doenças
genéticas caracterizadas por respostas anormais a fármacos, e concluiremos
com uma breve descrição de testes farmacogenômicos atualmente
disponíveis e de como estes começam sendo aplicados à individualização
da farmacoterapia (farmacogenômica).
A variação é geralmente quantitativa, à medida que o fármaco produz
um efeito maior ou menor, ou atua por um período mais prolongado ou
mais curto, exercendo qualitativamente o mesmo efeito. Há que se salientar
que o efeito pode ser qualitativamente diferente em indivíduos suscetíveis,
muitas vezes devido a diferenças genéticas ou imunológicas. Exemplos incluem a hemólise induzida por primaquina em indivíduos com