Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos que afetam a função reprodutora
Além de controlar o ciclo menstrual, os esteroides sexuais afetam o
comportamento sexual. Dois tipos de controle são reconhecidos: o
organizacional e o ativacional.
O controle organizacional refere-se ao fato de a diferenciação sexual do
cérebro poder ser permanentemente alterada pela presença ou ausência de
esteroides sexuais em estágios-chave do desenvolvimento. Em ratos, a
administração de andrógenos a fêmeas poucos dias após o nascimento
resulta na virilização do comportamento a longo prazo. Por outro lado, a
castração neonatal de ratos-machos causa o desenvolvimento de
comportamento feminino. O desenvolvimento do cérebro, na ausência de
hormônios sexuais, segue a linha feminina, mas assume o padrão masculino
quando o hipotálamo é exposto a andrógenos em um estágio-chave do
desenvolvimento. Tem sido demonstrado que a virilização do
comportamento de ninhadas de primatas fêmeas não humanas, após a
administração de andrógenos, é similar, mas pouco completa, e
provavelmente também ocorre em humanos se mulheres grávidas forem
expostas a excesso de andrógenos.
O efeito ativacional dos esteroides sexuais refere-se à sua habilidade em
modificar o comportamento sexual após o desenvolvimento completo do
cérebro. Em geral, os estrógenos e os andrógenos aumentam a atividade
sexual no sexo apropriado. A ocitocina, que é importante durante o parto
(ver adiante), também tem um papel nos comportamentos de acasalamento
e maternidade, e sua ação no sistema nervoso central é regulada pelos
estrógenos (ver Capítulo 34).
FÁRMACOS QUE AFETAM A FUNÇÃO REPRODUTORA
ESTRÓGENOS
Os estrógenos são sintetizados pelo ovário e pela placenta e, em pequenas
quantidades, pelos testículos e pelo córtex da suprarrenal. A substância
inicial para a sua síntese e de outros esteroides é o colesterol. Os
precursores imediatos para os estrógenos são substâncias androgênicas –
androstenediona ou testosterona (ver Figura 36.3). Há três estrógenos
endógenos principais nos humanos: estradiol, estrona e estriol (ver Figura
36.3). O estradiol é o principal e mais potente estrógeno secretado pelo
ovário. No começo do ciclo menstrual, sua concentração plasmática é de
0,2 nmol/ℓ, aumentando para cerca de 2,2 nmol/ℓ na metade do ciclo.
Ações
Os estrógenos agem junto com a progesterona, induzindo a síntese de
receptores de progesterona no útero, na vagina, na adeno-hipófise e no
hipotálamo. Por outro lado, a progesterona diminui a expressão de
receptores de estrógenos no trato reprodutor. A prolactina (ver Capítulo 34)
também influencia a ação dos estrógenos, aumentando o número de
receptores desses hormônios na glândula mamária, mas não tem efeito na
expressão de receptores de estrógeno no útero.
Os efeitos dos estrógenos exógenos nas mulheres dependem do estágio
de maturidade sexual quando de sua administração:
• No hipogonadismo primário: os estrógenos estimulam o
desenvolvimento de características sexuais secundárias e aceleram o
crescimento
• Em adultas com amenorreia primária: os estrógenos, administrados
clinicamente com um progestógeno, induzem um ciclo artificial
• Em mulheres sexualmente maduras: os estrógenos (com a progesterona)
são contraceptivos • Durante ou após a menopausa: a reposição de estrógeno previne os
sintomas da menopausa e a perda óssea.
Os estrógenos têm várias ações metabólicas, incluindo mineralocorticoides
(retenção de sais e água) e ações anabólicas discretas. Eles aumentam as
concentrações plasmáticas de lipoproteínas de alta densidade, um efeito
potencialmente benéfico (ver Capítulo 24) que pode contribuir para o risco
relativamente baixo de doenças ateromatosas em mulheres em pré-
menopausa, comparadas com homens da mesma idade. Entretanto, os
estrógenos também aumentam a coagulação sanguínea e o risco de
tromboembolia.
Mecanismo de ação
Os estrógenos se ligam a receptores nucleares, como outros hormônios
esteroides (ver Capítulo 3). Existem pelo menos dois tipos adicionais de
receptores para estrógenos, chamados de ERα e ERβ. A ligação é seguida
pela interação dos complexos resultantes com pontos nucleares e efeitos
genômicos subsequentes. Além desses receptores intracelulares “clássicos”,
alguns efeitos estrogênicos, em particular suas ações vasculares rápidas, são
iniciados pela interação com receptores de membrana, incluindo o receptor
de estrógeno acoplado à proteína G (GPER; do inglês, G protein-coupled
[o]estrogen receptor), o qual foi clonado a partir de células endoteliais
vasculares e desempenha um papel na regulação do tônus vascular e
crescimento celular, assim como na homeostase de lipídios e glicose
(Barton e Prossnitz, 2015). A vasodilatação aguda causada por 17-β-
estradiol é mediada por óxido nítrico, e um estrógeno de origem vegetal
(fitoestrógeno) chamado de genisteína (seletivo para ERβ, além de exercer
efeitos bastante distintos de inibição da proteinoquinase C) é tão potente
quanto o 17β-estradiol nesse aspecto (Walker et al., 2001). Os moduladores de receptores de estrógenos (agonistas e antagonistas seletivos de receptor
de estrógeno) são mencionados adiante.
Preparações
Muitas preparações (oral, transdérmica, intramuscular, implantável e tópica)
de estrógenos são viáveis com ampla classe de indicações. Essas
preparações incluem estrógenos naturais (p. ex., estradiol, estriol) e
sintéticos (p. ex., mestranol, etinilestradiol, dietilestilbestrol). Os
estrógenos são apresentados como agentes isolados ou associados a
progestógenos.
Aspectos farmacocinéticos
Os estrógenos naturais, assim como os sintéticos, são bem absorvidos pelo
trato gastrintestinal (GI); no entanto, após a absorção, eles são rapidamente
metabolizados pelo fígado, enquanto os sintéticos são degradados mais
devagar. Ocorrem graus variáveis de recirculação êntero-hepática. Os
estrógenos são, em sua maioria, absorvidos depressa pela pele e pelas
mucosas. Eles podem ser administrados como cremes intravaginais ou
óvulos vaginais, para efeito local. No plasma, os estrógenos naturais ligam-
se à albumina e a uma globulina ligante de esteroides sexuais. Os
estrógenos naturais são eliminados na urina como glicuronídeos e sulfatos.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos dos estrógenos variam desde os comuns e triviais até os
fatais, mas raros: sensibilidade da mama, náuseas, vômito, anorexia,
retenção de sal e água resultando em edema, e risco aumentado de
tromboembolia. Mais detalhes sobre os efeitos adversos dos contraceptivos
são assinalados a seguir.
Usados de modo intermitente para terapia de reposição hormonal na
pós-menopausa, os estrógenos causam sangramento semelhante ao da
menstruação. Eles também causam hiperplasia endometrial associada
clinicamente à progesterona. Quando administrados em machos, resultam
em feminização.
Existe uma preocupação atual com relação aos efeitos ambientais dos
estrógenos, incluindo vários pesticidas que atuam nos receptores de
estrógeno, assim como os excretados na urina. Qualquer uma dessas origens
pode poluir águas subterrâneas e prejudicar a vida aquática selvagem, bem
como constituir riscos para a saúde humana (Adeel et al., 2017; McLachlan,
2016).
A administração de estrógenos em mulheres grávidas pode causar
anomalias genitais no recém-nascido. O carcinoma da vagina era mais
comum em mulheres jovens cujas mães receberam, no início da gravidez,
dietilestilbestrol na tentativa mal orientada de evitar o aborto (ver Capítulo
58).
Os usos clínicos dos estrógenos e antiestrógenos encontram-se
resumidos no boxe clínico a seguir. Além disso, a seguir, encontra-se a
abordagem sobre a terapia de reposição hormonal pós-menopausa (TRH).
■ Modulador do receptor de estrógeno
O raloxifeno, um “modulador seletivo do receptor de estrógeno” (SERM;
do inglês, selective oestrogen receptor modulator), tem efeitos
antiestrogênicos na mama e no útero, mas efeitos estrogênicos nos ossos, no
metabolismo lipídico e na coagulação sanguínea. Ele é usado na prevenção
e no tratamento da osteoporose pós-menopausa (ver Capítulo 37) e reduz a
incidência do câncer de mama, positivo para receptor de estrógeno, de
maneira semelhante ao tamoxifeno, mas com menos eventos adversos (Barrett-Connor et al., 2006; Vogel et al., 2006). A Food and Drug