Rang e Dale: Farmacologia
Antibióticos antifúngicos
se faz necessário, esses agentes têm de ser usados frequentemente sob
supervisão médica estrita.
A Figura 54.1 mostra os locais de ação dos fármacos antifúngicos
comuns.
ANTIBIÓTICOS ANTIFÚNGICOS
■ Anfotericina
A anfotericina (também chamada de anfotericina B) é uma mistura de
substâncias antifúngicas derivadas de culturas de Streptomyces.
Estruturalmente, estas são moléculas muito grandes (“macrolídios”), que
pertencem ao grupo poliênico dos agentes antifúngicos.
Assim como ocorre com outros antibióticos poliênicos (ver Capítulo
52), o local de ação da anfotericina é a membrana celular fúngica. O centro
hidrofílico da molécula cria um canal iônico transmembrana, causando
graves alterações no equilíbrio iônico, incluindo perda de K+ intracelular,
alterando a permeabilidade celular e interrompendo os sistemas de
transporte. A anfotericina tem ação seletiva, ligando-se avidamente às
membranas dos fungos e de alguns protozoários, menos avidamente às
células dos mamíferos e não se ligando de forma alguma às bactérias. A
base dessa especificidade relativa é a grande avidez do fármaco pelo
ergosterol, um esterol da membrana fúngica que não é encontrado nas
células animais (onde o colesterol é o principal esterol). A anfotericina é
ativa contra a maioria dos fungos e das leveduras, e representa o padrão-
ouro no tratamento das infecções disseminadas causadas por
microrganismos, incluindo Aspergillus e Candida. A anfotericina também
reforça o efeito antifúngico da flucitosina, oferecendo combinação
sinérgica útil.
Aspectos farmacocinéticos
A anfotericina é muito pouco absorvida quando administrada oralmente, e
essa via é usada apenas para o tratamento das infecções fúngicas do trato
gastrintestinal (GI) superior. Pode ser utilizada topicamente, mas, no caso
das infecções sistêmicas, é, em geral, administrada por meio da formulação
em lipossomas, ou outras preparações que contenham lipídios, por infusão
intravenosa lenta. Isso melhora a farmacocinética e reduz o peso
(considerável) dos efeitos adversos.
A anfotericina está fortemente ligada à proteína, penetrando pouco nos
tecidos e nas membranas, embora seja encontrada em concentrações
bastante elevadas nos exsudatos inflamatórios e possa atravessar a barreira
hematencefálica mais prontamente quando as meninges estão inflamadas. A
anfotericina intravenosa é essencial no tratamento da meningite
criptocócica, muitas vezes com a flucitosina. É eliminada muito lentamente
através do rim, sendo seus traços encontrados na urina por 2 meses ou mais
após o fim da administração.
Figura 54.1 Locais de ação dos fármacos antifúngicos comuns. Os fungos são morfologicamente microrganismos muito diversos, e esse diagrama esquemático de uma célula fúngica “típica” não tem a intenção de ser estruturalmente preciso. Os principais locais de ação dos agentes antifúngicos mais importantes neste capítulo estão indicados como se vê acima nos quadros com bordas vermelhas.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais comuns (na verdade, quase invariavelmente) da
anfotericina incluem calafrios, febre, tremores e cefaleia que ocorre durante
a infusão do fármaco; reações de hipotensão e de anafilaxia ocorrem nos
indivíduos mais gravemente afetados. As preparações encapsuladas em
lipossomas e complexadas em lipídios (consideravelmente mais caras) não
apresentam eficácia superior ao fármaco nativo, mas provocam reações de
infusão com muito menos frequência e com menos gravidade.
O efeito adverso mais grave da anfotericina é a toxicidade renal. Em
mais de 80% dos pacientes que recebem esse fármaco, ocorre algum grau de redução da função renal; embora isso, em geral, melhore com a
interrupção do tratamento, pode permanecer algum comprometimento da
filtração glomerular. A hipopotassemia ocorre em 25% dos pacientes
devido à ação primária do fármaco, no derrame fúngico, sobre as células
tubulares renais, o que leva à perda de potássio e, com frequência, requer
suplementação com cloreto de potássio. A hipomagnesemia também ocorre
pelo mesmo motivo. Os distúrbios acidobásicos e a anemia podem ser
problemas adicionais. Outros efeitos adversos incluem alteração da função
hepática e trombocitopenia. O fármaco é irritante para o endotélio das veias
e pode causar tromboflebite local. As injeções intratecais podem provocar
neurotoxicidade, e as aplicações tópicas causam exantema.
■ Nistatina
A nistatina (também chamada de fungicidina) é um antibiótico macrolídio
poliênico com estrutura similar à da anfotericina e com o mesmo
mecanismo de ação. É administrada por via oral, mas não é absorvida
através das membranas mucosas ou da pele, e seu uso é limitado
principalmente às infecções por Candida na pele, nas membranas mucosas
e no trato GI. Os efeitos adversos podem incluir náuseas, vômito e diarreia.
■ Griseofulvina
A griseofulvina é um agente antifúngico de espectro estreito, isolado das
culturas de Penicillium griseofulvum. Interfere na mitose pela ligação com
os microtúbulos fúngicos. Pode ser usada para tratar as infecções
dermatofíticas da pele ou das unhas, quando a administração local se
mostrar ineficaz, porém o tratamento precisa ser prolongado. Foi
amplamente superada por outros fármacos.
Aspectos farmacocinéticos A griseofulvina é administrada oralmente. É pouco hidrossolúvel, e a
absorção varia de acordo com o tipo de preparação e, em particular, com o
tamanho da partícula. É captada seletivamente pela pele recém-formada e
concentrada na queratina. A meia-vida plasmática é de 24 horas, porém fica
retida na pele por muito mais tempo. Potencialmente, induz as enzimas do
citocromo P450 e conduz a várias interações farmacológicas clinicamente
importantes.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos com o uso de griseofulvina são infrequentes, porém o
fármaco pode causar alterações GI, cefaleia e fotossensibilidade. Reações
alérgicas (erupções cutâneas, febre) também podem ocorrer. O fármaco não
deve ser administrado a gestantes.
■ Equinocandinas
As equinocandinas compõem-se de um anel de seis aminoácidos ligados a
uma cadeia lateral lipofílica. Todos os fármacos nesse grupo são
modificações sintéticas da equinocandina B, que é encontrada
naturalmente no Aspergillus nidulans. Como grupo, as equinocandinas são
fungicidas para a Candida e fungistáticas para o Aspergillus. Esses
fármacos inibem a síntese do 1,3-betaglucano, um polímero de glicose
necessário à manutenção da estrutura da parede celular fúngica. Na
ausência desse polímero, as células fúngicas perdem a integridade,
ocorrendo, então, lise celular. Genes de resistência têm sido identificados na
Candida (Chen et al., 2011).
A caspofungina é ativa in vitro sobre uma grande variedade de fungos e
mostrou-se efetiva no tratamento da candidíase e de formas da aspergilose
invasiva que se revelam refratárias à anfotericina. A absorção oral é
pequena e a administração é realizada por via intravenosa, uma vez/dia. A anidulafungina é utilizada principalmente no tratamento de candidíase