Rang e Dale: Farmacologia
Efeitos adversos
O conceito de receptores de 5-HT como alvos para o desenvolvimento de novos
fármacos antipsicóticos é discutido mais adiante no fim deste capítulo.
Receptores de acetilcolina muscarínicos
Alguns fármacos antipsicóticos fenotiazínicos (p. ex., periciazina) têm sido descritos como produzindo menos efeitos adversos extrapiramidais do que outros, e pensava-se que isso se relacionasse com as suas ações antagonistas muscarínicas. Alguns fármacos da segunda geração também apresentam propriedades antagonistas muscarínicas (p. ex., olanzapina). Pensa-se que as terminações nervosas dopaminérgicas no estriado inervam interneurônios colinérgicos que expressam receptores inibitórios D2 (Pisani et al., 2007). Foi sugerido que há normalmente um equilíbrio entre a ativação dos receptores D2 e a ativação dos receptores muscarínicos. O bloqueio dos receptores D2 no estriado, com um agente antipsicótico, resultará em liberação aumentada de acetilcolina nos receptores muscarínicos, produzindo, assim, efeitos adversos extrapiramidais, que são contrapostos se o antagonista D2 também tiver atividade antagonista muscarínica. Manter o equilíbrio dopamina/acetilcolina foi também a razão para a utilização do antagonista muscarínico benztropina, para reduzir os efeitos extrapiramidais dos fármacos antipsicóticos. A atividade antagonista muscarínica deve, contudo, induzir efeitos adversos, tais como constipação intestinal, boca seca e visão desfocada.
EFEITOS ADVERSOS
Distúrbios extrapiramidais motores
Os fármacos antipsicóticos produzem duas espécies principais de distúrbios motores em seres humanos: distonia aguda e discinesias tardias, coletivamente chamadas efeitos adversos extrapiramidais. Todos eles resultam direta ou indiretamente do bloqueio dos receptores D2 na via nigroestriada. Os efeitos adversos extrapiramidais constituem uma das principais desvantagens dos fármacos antipsicóticos de primeira geração. Pensava-se que os fármacos de segunda geração teriam menos tendência a produzir efeitos adversos extrapiramidais. No entanto, um estudo a longo prazo com olanzapina, risperidona, quetiapina e ziprasidona concluiu que eles também podem induzir efeitos adversos extrapiramidais (Lieberman e Stroup, 2011). Mesmo o aripiprazol, que é um agonista parcial de D2, foi relatado como produzindo esse efeito adverso.
As distonias agudas são movimentos involuntários (inquietação, espasmos musculares,
protrusão da língua, desvio fixo do olhar para cima, espasmos dos músculos do pescoço)
frequentemente acompanhados por sintomas da doença de Parkinson (ver Capítulo 41). Ocorrem comumente nas primeiras semanas, frequentemente decrescendo com o tempo, e são reversíveis ao se parar o tratamento com o fármaco. O momento é consistente com o bloqueio da via dopaminérgica nigroestriatal. O bloqueio concomitante de receptores muscarínicos e receptores 5-HT2A mitiga os efeitos motores dos antagonistas dos receptores de dopamina (ver anteriormente neste capítulo).
As discinesias tardias (Klawans et al., 1988) desenvolvem-se após meses ou anos (daí
“tardias”) em 20 a 40% de pacientes tratados com fármacos antipsicóticos de primeira geração, e estão entre os principais problemas da terapia antipsicótica. Sua gravidade reside no fato de ser uma situação incapacitante e frequentemente irreversível, que muitas vezes fica pior quando a terapia antipsicótica é interrompida e é resistente ao tratamento. A síndrome consiste em movimentos involuntários, frequentemente da face e língua, mas também do tronco e membros, que podem ser muito incapacitantes. Assemelha-se ao que se observa após tratamento prolongado da doença de Parkinson com levodopa (ver
Capítulo 41). A incidência depende grandemente de fármaco, dose e idade (sendo mais comum em pacientes acima dos 50 anos de idade).
▼ Há várias teorias sobre o mecanismo das discinesias tardias (Casey, 1995). Uma é
que elas estão associadas com um aumento gradual no número de receptores de D 2 no
estriado, que é menos marcado durante o tratamento com a segunda geração do que
com fármacos antipsicóticos da primeira geração. Outra possibilidade é que o bloqueio
de receptores inibitórios de dopamina aumente a liberação de catecolamina e/ou
glutamato no estriado, levando a uma neurodegeneração excitotóxica (ver Capítulo 41).
Fármacos que rapidamente se dissociam dos receptores D2 (p. ex., clozapina,
olanzapina) induzem efeitos adversos extrapiramidais menos graves. Uma explicação
possível para isso (Kapur e Seeman, 2001) é que com um composto que se dissocia
rapidamente, um surto breve de dopamina pode efetivamente superar o bloqueio por
competição (ver Capítulo 2), enquanto com um composto que se dissocia lentamente, o
nível de bloqueio demora mais tempo para responder à presença da dopamina
endógena e é, na prática, não competitivo. Os efeitos adversos motores podem ser
evitados se a ocupação fracionada pelo antagonista dos receptores baixar durante surtos
fisiológicos de dopamina. Uma extensão dessa ideia é que talvez uma ativação pequena
dos receptores D 2 possa ser benéfica. Isso poderia ser produzido, por exemplo, por
fármacos que são agonistas parciais de D 2 (p. ex., aripiprazol) em contraste com os
antagonistas simples. Pensa-se que os agonistas parciais reduzem a hiperativação de D2
na via mesolímbica, aliviando, assim, os sintomas positivos da esquizofrenia, mas
proporcionando uma estimulação suficiente de receptores D2 na via mesocortical para
prevenir sintomas negativos, e na via nigroestriatal para baixar a incidência de efeitos
adversos extrapiramidais.
Distúrbios motores induzidos por antipsicóticos
• O maior problema do tratamento com fármacos antipsicóticos
• Ocorrem dois tipos principais de distúrbios:
– Distonias agudas, reversíveis e sintomas tipo Parkinson (na verdade, os fármacos antipsicóticos
geralmente pioram a doença de Parkinson e bloqueiam as ações dos fármacos utilizados para tratar a doença)
– Discinesias tardias de desenvolvimento lento, frequentemente irreversíveis
• Os sintomas agudos compreendem movimentos involuntários, tremor e rigidez, e são provavelmente a
consequência direta do bloqueio dos receptores de dopamina nigroestriados
• As discinesias tardias compreendem principalmente movimentos involuntários da face e membros,
aparecendo após meses ou anos de tratamento antipsicótico. Poderão estar associados à proliferação de receptores de dopamina no corpo estriado. O tratamento geralmente não tem sucesso
• A incidência de distonias agudas e discinesias tardias é menor com os antipsicóticos de segunda geração mais
novos e, particularmente, com clozapina, aripiprazole zotepina.
Efeitos endócrinos
A dopamina, liberada na eminência mediana por neurônios da via túbero-hipofisária (ver
Capítulos 34 e 40), atua fisiologicamente via receptores D2 para inibir a secreção de prolactina. Ao bloquear os receptores D2 pelos fármacos antipsicóticos, é possível,
portanto, aumentar a concentração plasmática de prolactina (Figura 47.2), resultando em inchaço da mama, dor e lactação (conhecida como “galactorreia”), que ocorre tanto no
homem quanto na mulher. Como se pode ver na Figura 47.2, o efeito é mantido durante a administração crônica dos antipsicóticos, sem qualquer habituação. Foram também descritas outras alterações endócrinas menos pronunciadas, incluindo diminuição da secreção do hormônio de crescimento; esta, no entanto, ao contrário da resposta da prolactina, acredita-se ser relativamente pouco importante clinicamente. Devido à sua ação de agonista parcial nos receptores D 2, o aripiprazol, contrariamente aos outros fármacos antipsicóticos, reduz a secreção de prolactina.
Outros efeitos adversos
A maioria dos fármacos antipsicóticos bloqueia uma variedade de receptores, particularmente os receptores de acetilcolina (muscarínicos), histamina (H1), norepinefrina
(α) e 5-HT (ver Tabela 47.1). Isso acarreta uma grande variedade de efeitos adversos.
Figura 47.2 Efeitos dos fármacos antipsicóticos na secreção de prolactina em um paciente
esquizofrênico. Quando a dosagem diária com clorpromazina foi substituída por uma injeção depósito de flufenazina, a prolactina plasmática diminuiu, em virtude do atraso na absorção, e voltou então a um nível elevado. (De Meltzer, H.Y. et al., 1978. In: Lipton et al. (Eds). Psychopharmacology: A Generation in Progress. Raven Press, New York.)
Eles podem produzir disfunção sexual – diminuição da libido e da excitação, assim
como dificuldades de ereção e ejaculação no homem – por meio do bloqueio dos receptores de dopamina, muscarínicos e α1.
Com muitos fármacos antipsicóticos, ocorrem sonolência e sedação que tendem a
diminuir com o uso continuado. A atividade anti-histamínica (H1) é uma propriedade de alguns antipsicóticos fenotiazínicos (p. ex., clorpromazina e metotrimeprazina) e
contribui para as suas propriedades sedativas e antieméticas (ver Capítulo 31), mas não para a sua ação antipsicótica.
Apesar de o bloqueio dos receptores muscarínicos produzir uma variedade de efeitos
periféricos, visão desfocada e aumento da pressão intraocular, secura da boca e olhos,
constipação intestinal e retenção urinária (ver Capítulo 14) pode, no entanto, ser benéfico em relação aos efeitos adversos extrapiramidais (p. 599).
O bloqueio dos α adrenorreceptores causa hipotensão ortostática (ver Capítulo 15),
mas não parece ser importante para a sua ação antipsicótica.
Ganho de peso é um efeito adverso comum e incômodo. Um risco aumentado de
diabetes e doença cardiovascular ocorre com vários fármacos antipsicóticos de segunda geração. Esses efeitos estão provavelmente relacionados com as suas ações antagonistas nos receptores H 1, 5-HT e muscarínicos.
Os fármacos antipsicóticos podem prolongar o intervalo QT no coração (ver Capítulo
22), acarretando arritmias e risco de morte súbita (Jolly et al., 2009). Portanto, um conjunto de medições basais são geralmente recomendadas antes de iniciar os fármacos antipsicóticos; estas incluem peso, pressão arterial, glicose no sangue e eletrocardiograma.
Podem ocorrer várias reações idiossincráticas e de hipersensibilidade, sendo as mais
importantes as seguintes:
• Icterícia, que ocorre com as fenotiazinas antigas como a clorpromazina. A icterícia é
geralmente moderada, associada à elevação da atividade da fosfatase alcalina sérica
(um “padrão obstrutivo”), e desaparece rapidamente quando o fármaco é interrompido
ou substituído por um antipsicótico quimicamente não relacionado
• Leucopenia e agranulocitose são raras, mas potencialmente fatais, e ocorrem nas
primeiras semanas de tratamento. A incidência da leucopenia (em geral reversível) é
menor que 1 por 10.000 na maioria dos fármacos antipsicóticos, mas muito superior
com a clozapina (1 a 2%), cuja utilização necessita de um monitoramento regular da
contagem das células sanguíneas. Desde que o fármaco seja interrompido aos primeiros
sinais de leucopenia ou anemia, o efeito é reversível. A olanzanpina parece não ter tal
desvantagem
• Reações cutâneas de urticária são comuns, mas geralmente breves. Também pode
ocorrer sensibilidade excessiva à luz ultravioleta • A síndrome maligna dos antipsicóticos é uma complicação rara, mas grave, similar à