Rang e Dale: Farmacologia
Testes genéticos combinados (metabolismo e alvo)
inglês, epidermal growth factor), por ligação a um de seus receptores
(receptor do EGF humano tipo 2 – HER2), que pode ocorrer no tecido
tumoral como resultado de uma mutação somática. É usado em
pacientes com câncer de mama, cujo tecido tumoral sobre-expresse esse
receptor. Outros pacientes não se beneficiam dele.
Dasatinibe, imatinibe e BCR-ABL1
▼ O dasatinibe e o imatinibe são inibidores de tirosinoquinase de
primeira linha usados em malignidades hematológicas caracterizadas
pela presença de um cromossomo Philadelphia, como por exemplo
leucemia mieloide crônica (LMC) e alguns adultos com LLA. O
cromossomo Philadelphia resulta de um defeito de translocação quando
partes de dois cromossomos (9 e 22) trocam de lugar; parte de uma
“região breakpoint cluster” (BCR) no cromossomo 22 se liga à região
“Abelson-1” (ABL) do cromossomo 9. Uma mutação (T315I) no
BCR/ABL confere resistência ao efeito inibidor do dasatinibe, e
pacientes com essa variante não se beneficiam desse fármaco. O
ponatinibe está autorizado nos EUA para o tratamento de pacientes com
mutação BCR-ABL T315I.
TESTES GENÉTICOS COMBINADOS (METABOLISMO E
ALVO)
Varfarina e genotipagem CYP2C9 + VKORC1
▼ A varfarina é um exemplo por excelência de um fármaco com um
estreito equilíbrio benefício:toxicidade, em que a dose deve ser
individualizada. Isso é feito determinando-se o índice normalizado
internacional (INR; do inglês, international normalised ratio), uma
medida do seu efeito na coagulação sanguínea (ver Capítulo 25), mas Figura 12.5 Efeito do haplótipo VKOR e do genótipo CYP2C9 na dose de varfarina. Uma série de 186 pacientes em tratamento prolongado com varfarina que já tinham sido estudados para CYP2C9 foi analisada retrospectivamente para variantes genéticas de VKOR (Rieder et al., 2005). O haplótipo VKOR, assim como o genótipo CYP2C9, influenciou a dose média de varfarina (que havia sido ajustada para alcançar o INR terapêutico). A, haplótipos 1 e 2; B, haplótipos 7, 8 e 9. A/A, A/B e B/B representam combinações de haplótipos. *1/*1 representa homozigotos CYP2C9 tipo selvagem; *2 e *3 representam variantes CYP2C9. (Figura redesenhada de Beitelshees, A.L., McLeod, H.L., 2006. Applying pharmacogenomics to enhance the use of biomarkers for drug effect and drug safety. TIPS 27, 498-502.)
continuam sendo comuns eventos trombóticos, apesar do tratamento
(falta de eficácia) e efeitos adversos graves (em geral, hemorragias). A
varfarina é o fármaco mais amplamente utilizado para o qual têm sido
propostos testes farmacogenéticos, com base em um estudo que
demonstra que os resultados se associam a polimorfismos em seu alvo-
chave, a vitamina K epóxido redutase (VKOR; ver Figura 25.5), e na
CYP2C9, envolvida em seu metabolismo. A Figura 12.5 mostra os
efeitos do haplótipo VKOR e do genótipo CYP2C9 na dose média de
varfarina necessária para atingir o INR terapêutico. Têm sido propostos
algoritmos de posologia com base nos resultados de testes para
polimorfismos desses genes. Um ensaio clínico randomizado favoreceu
essa estratégia para o início de tratamento versus uma abordagem com
uma dose inicial padrão, mas os testes genéticos não melhoraram um
algoritmo para iniciação da dose com base em outras variáveis clínicas
(Zineh et al., 2013).