Rang e Dale: Farmacologia
Considerações finais
reflexa excessiva e violentos espasmos musculares (contratura da
mandíbula).11
A glicina é removida do espaço extracelular por dois transportadores,
GlyT1 e GlyT2 (Eulenburg et al., 2005). GlyT1 está primariamente
localizado nos astrócitos e é expresso pela maior parte das regiões no SNC.
Por outro lado, GlyT2 é expresso nos neurônios glicinérgicos na medula
espinal, córtex cerebral e cerebelo. O inibidor de GliT1 bitopertina
fracassou na fase III de ensaios clínicos para o tratamento de sintomas
negativos da esquizofrenia (ver Capítulo 47). Pensava-se que os inibidores
GlyT2 tivessem potencial como analgésicos.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O estudo dos aminoácidos e seus receptores no cérebro foi um dos campos
mais ativos de pesquisa nos últimos 30 anos, e a quantidade de informação
disponível é prodigiosa. Esses sistemas de sinalização foram implicados de
maneira especulativa em quase todos os tipos de alterações neurológicas e
psiquiátricas, e a indústria farmacêutica despendeu grande esforço para
identificar ligantes específicos – agonistas, antagonistas, moduladores,
inibidores enzimáticos, inibidores de transporte – desenhados para
influenciá-los. Embora tenha surgido uma ampla série de compostos
farmacologicamente irrepreensíveis e muitos ensaios clínicos tenham sido
realizados, graças à falta de eficácia e a efeitos adversos graves houve
muito poucos avanços terapêuticos. A visão otimista é que a melhor
compreensão das funções particulares de muitos dos subtipos moleculares
desses alvos, e o desenho de ligantes mais específicos para os subtipos
levará a avanços futuros. As expectativas, entretanto, certamente
diminuíram nos últimos anos.
Aminoácidos inibitórios | GABA e glicina
• O GABA é o principal transmissor inibitório no cérebro
• Ele está presente uniformemente por todo o cérebro; há muito pouco dele nos tecidos
periféricos
• O GABA é formado a partir do glutamato pela ação da descarboxilase do ácido glutâmico.
Sua ação é nalizada principalmente por captura, porém também por desaminação,
catalisada pela GABA-transaminase
• Há dois tipos principais de receptores GABA: GABA A e GABAB
• Os receptores GABAA, que ocorrem sobretudo pós-sinapticamente, estão diretamente
acoplados a canais de cloreto, cuja abertura reduz a excitabilidade da membrana
• O muscimol é agonista GABAA especí co, e o convulsivante bicuculina é antagonista
• Outros fármacos que interagem com os receptores GABAA e com seus canais incluem:
– Tranquilizantes benzodiazepínicos, que agem em um ponto de ligação alostérico para
facilitar a ação do GABA
– Convulsivantes, como a picrotoxina, que bloqueiam o canal aniônico
– Neuroesteroides, incluindo os metabólitos endógenos da progesterona
– Depressores do SNC, tais como barbituratos e muitos agentes anestésicos gerais, que
facilitam a ação do GABA
• Os receptores GABAB são receptores heterodiméricos acoplados à proteína G. Eles causam
inibição pré e pós-sináptica, inibindo a abertura do canal de cálcio e aumentando a
condutância do K +. O baclofeno é agonista GABA usado para tratar a espasticidade. Os
B
antagonistas GABAB não são usados clinicamente
• A glicina é um transmissor inibitório, principalmente na medula espinal, agindo em seu
próprio receptor, estrutural e funcionalmente similar ao receptor GABA A
• O fármaco convulsivante estricnina é antagonista competitivo da glicina. A toxina
tetânica age principalmente interferindo na liberação de glicina.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Aminoácidos excitatórios
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____________
1 O perampanel, um antagonista não competitivo do receptor AMPA, foi
aprovado para o tratamento da epilepsia (ver Capítulo 46). A memantina,
um antagonista do NMDA, licenciada para o tratamento da doença de
Alzheimer de moderada a grave (ver Capítulo 41), tem sido usada há algum
tempo, assim como o anestésico dissociativo cetamina, bloqueador do
canal de NMDA (ver Capítulo 42).
2 No passado, os receptores AMPA e de cainato eram frequentemente
agrupados juntos, como receptores AMPA/cainato ou não NMDA; porém
cada um contém composições distintas de subunidades e não devem ser
agrupados juntos.
3 Um comitê internacional foi criado para colocar ordem nesse campo; no
entanto, apesar da lógica de suas recomendações, a maneira como serão
aceitas ainda deve ser observada (ver Collingridge et al., 2009 e
<www.guidetopharmacology.org>). Os cientistas podem ficar muito
estagnados em suas próprias maneiras.
4 No SNC, os canais iônicos pré-sinápticos dependentes de ligantes, como
os receptores cainato e NMDA, assim como o receptor nicotínico e P2X
(ver Capítulo 40), controlam a liberação de neurotransmissor. Uma
explicação sobre como esse controle pode tanto facilitar quanto inibir é
oferecida por Khahk e Henderson (2000).
5 Surpreendentemente, por ser o enantiômero “errado” para os aminoácidos
dos organismos superiores. Apesar disso, os vertebrados contêm enzimas
específicas e transportadores para esse D-aminoácido, que é abundante no
cérebro.
6 Propôs-se que os receptores mGlu possam formar heterodímeros com os
receptores não mGlu, tais como o receptor 5-HT (González-Maeso et al., 2A
2008).
7 A síndrome do X frágil é causada pela mutação de um único gene no
cromossomo X. Afeta cerca de 1:4.000 crianças de ambos os sexos e
provoca retardamento mental, autismo e perturbações motoras.
8 Foi sugerido que o GABA poderia também ser sintetizado no cérebro a
partir da putrescina pela ação da diamina oxidase e da aldeído
desidrogenase.
9 O comitê de nomenclatura da IUPHAR recomendou (Olsen e Sieghart,
2008) que os receptores anteriormente referidos como receptores
“GABAC”, porque são insensíveis à bicuculina, aos benzodiazepínicos e ao
baclofeno, deveriam ser subtipos da família dos receptores GABAA, uma vez que são canais pentaméricos Cl– – canais permeáveis ligados por
ligantes e que englobam conjuntos de subunidades e homoméricas e
heteroméricas. São referidos como receptores GABA-rho e GABA--. A sua importância funcional vem sendo gradualmente estudada (Naffaa et al.,
2017).
10 Durante o desenvolvimento inicial do cérebro (no qual o GABA
desempenha um papel importante) e também em algumas regiões do
cérebro adulto, o GABA tem um efeito excitatório em vez de inibidor,
porque a concentração intracelular de Cl– está relativamente elevada, de
forma que o potencial de equilíbrio é positivo em relação ao potencial de
membrana.
11 A toxina botulínica (também conhecida como botox) e, a seguir, a toxina
tetânica detêm o prêmio para as duas substâncias mais mortais, com LD 50s de cerca de 1 e 3 ng/kg. Isso significa que 1 g de cada uma delas é
suficiente para matar cerca de 8 milhões de pessoas, ou que 935 g poderiam
potencialmente aniquilar a população global inteira!
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