Rang e Dale: Farmacologia
Neuro-hipófise
Adeno-hipó se e hipotálamo
• A adeno-hipó se secreta hormônios que regulam:
– A liberação de glicocorticoides do córtex da suprarrenal
– A liberação de hormônios da tireoide
– A liberação de hormônios sexuais: a ovulação na mulher e a espermatogênese no
homem
– O crescimento
– A estrutura e função da glândula mamária
• Cada hormônio da adeno-hipó se é autorregulado por um fator de liberação especí co
hipotalâmico. A liberação desses fatores é governada por mecanismos de feedback.
Os fármacos clinicamente úteis desse tipo incluem:
– Fator de liberação do hormônio do crescimento (sermorrelina) e análogos do
hormônio do crescimento (somatotro na)
– Fator de liberação de tireotro na (protirrelina) e hormônio estimulante da tireoide
(tireotro na; usada para testar a função da tireoide)
– Octreotida e lanreotida, análogos da somatostatina, que inibem a liberação de
hormônio do crescimento
– Fator de liberação de corticotro na, usado como método diagnóstico
– Fator de liberação de gonadotro na, gonadorrelina e análogos. Usados para tratar
infertilidade e alguns carcinomas.
NEURO-HIPÓFISE
A glândula hipofisária posterior (neuro-hipófise) consiste, em grande parte,
em terminações de células nervosas provenientes dos núcleos supraóptico e
paraventriculares do hipotálamo. Seus axônios formam o trato hipotalâmico-hipofisário, e suas fibras se encerram em terminações
nervosas dilatadas e em íntima conexão com capilares na neuro-hipófise
(ver Figura 34.1). Os peptídios sintetizados nos núcleos hipotalâmicos
descem por esses axônios e penetram na neuro-hipófise, onde são
armazenados e, posteriormente, secretados para a corrente sanguínea.
Os dois principais hormônios da neuro-hipófise são a ocitocina (que
contrai a musculatura lisa do útero; ver Capítulo 36 para detalhes) e a
vasopressina (ADH; ver Capítulos 23 e 30). Eles são nonapeptídios
cíclicos altamente homólogos. Foram sintetizados diversos análogos que
variam em suas propriedades antidiuréticas, vasopressoras e ocitócicas
(estimulante uterino).
Hormônio adrenocorticotró co e esteroides da suprarrenal
• O hormônio adrenocorticotró co (ACTH; tetracosactrina, tetracosactida) estimula a
síntese e a liberação de glicocorticoides (p. ex., hidrocortisona), bem como de alguns
andrógenos, do córtex da suprarrenal
• O fator liberador de corticotro na (CRF) do hipotálamo regula a liberação de ACTH e é
regulado por fatores neurais e pelo efeito de retroalimentação (feedback) negativa dos
glicocorticoides plasmáticos
• A liberação de mineralocorticoides (p. ex., aldosterona) do córtex da suprarrenal é
controlada pelo sistema renina-angiotensina.
Vasopressina
■ Regulação da secreção e papel fisiológico A vasopressina liberada da neuro-hipófise tem um papel crucial no controle
do conteúdo de água do corpo por meio de sua ação nas células da porção
distal do néfron e nos túbulos coletores do rim (ver Capítulo 30). Os
núcleos hipotalâmicos que controlam o balanço hídrico estão localizados
próximo aos núcleos que sintetizam e secretam vasopressina.
Um dos principais estímulos para a liberação da vasopressina é o
aumento da osmolaridade plasmática, que produz sensação de sede). A
redução do volume sanguíneo circulante (hipovolemia) é outro estímulo,
que, nesse caso, parte dos receptores do sistema cardiovascular ou da
liberação de angiotensina. O diabetes insípido é uma condição em que
grandes volumes de urina diluída são produzidos em razão da secreção de
vasopressina reduzida ou ausente, ou da sensibilidade reduzida do rim ao
hormônio.
■ Receptores da vasopressina
Existem três classes do receptor: V1A, V1B e V2. Todos são GPCR. Os
receptores V2 estimulam a adenililciclase, que medeia as principais ações
fisiológicas do ADH no rim, enquanto os receptores V1A e V1B estão associados ao sistema fosfolipase C/inositol trifosfato.
O receptor da ocitocina (receptor OT) também é um GPCR que sinaliza
principalmente por meio da estimulação da fosfolipase C, mas tem uma
ação secundária na adenililciclase. O ADH é um agonista parcial do OT,
mas os seus efeitos estão limitados pela distribuição do receptor, que, como
pode ser inferido da sua ação clássica no útero gravídico, é elevada no
miométrio, no endométrio, na glândula mamária e nos ovários. As ações
centrais da ocitocina (e do ADH) também atraíram a atenção dos
sociobiólogos, pois são importantes na afinidade entre casais e em outras
interações psicossociais.3
■ Ações
Ações no rim
A vasopressina liga-se aos receptores V 2 na membrana basolateral das células do túbulo distal e ductos coletores do néfron. Sua principal ação no
ducto coletor é aumentar a taxa de inserção de canais de água
(aquaporinas) na membrana luminal, aumentando, assim, a permeabilidade
da membrana à água (ver Capítulo 30). Além disso, ativa transportadores de
ureia e aumenta transitoriamente a absorção de Na+, particularmente no
túbulo distal.
Vários fármacos afetam a ação da vasopressina. Anti-inflamatórios não
esteroidais e a carbamazepina aumentam seus efeitos, enquanto o lítio, a
colchicina e os alcaloides da vinca os diminuem. Os efeitos desses dois
últimos agentes são secundários à sua ação nos microtúbulos, a qual é
necessária para o deslocamento dos canais de água. Os antagonistas do
receptor V2, talvaptano e demeclociclina (atualmente um antibiótico de tetraciclina), contrariam a ação da vasopressina nos túbulos renais e podem
ser utilizados para tratar pacientes com retenção de água combinada com
perda de sal urinária (e, assim, hiponatremia) causada pela secreção
excessiva do hormônio. Essa síndrome de secreção inapropriada de ADH
(SSIADH) está associada com malignidades nos pulmões ou outras, assim
como com ferimentos na cabeça. Os antagonistas específicos dos receptores
V 2 também estão sendo investigados para o tratamento da insuficiência
cardíaca (ver Capítulo 23).
Outras ações fora dos rins
O hormônio antidiurético provoca a contração da musculatura lisa,
particularmente no sistema cardiovascular, pela atuação nos receptores V1A
(ver Capítulo 23). A afinidade desses receptores pelo ADH é menor que a dos receptores V2, e os efeitos na musculatura lisa são observados apenas com doses maiores que aquelas que afetam os rins. O ADH também
estimula a agregação plaquetária e a mobilização de fatores de coagulação.
Quando liberado na “circulação portal” da hipófise, promove a liberação de
ACTH da adeno-hipófise pela ação nos receptores V1B (Figura 34.4). Acredita-se que, no SNC, o ADH, como a ocitocina, tenha um papel na
modulação do comportamento emocional e social.
■ Aspectos farmacocinéticos
O ADH, e vários peptídios análogos, sejam usados clinicamente no
tratamento do diabetes insípido ou como vasoconstritores. Vários análogos
foram desenvolvidos para: (a) aumentar a duração da sua ação e (b) inverter
a potência entre os receptores V1 e V2.
As principais substâncias usadas são:
• A própria vasopressina: ação de curta duração, baixa seletividade por
receptores V 2, administrada pelas vias SC, IM ou por infusão IV
• A desmopressina: ação de maior duração, seletividade por receptores V 2
e, portanto, menor efeito pressórico, podendo ser administrada por
diversas vias, inclusive como spray nasal
• A terlipressina: duração de ação aumentada, ação vasopressora baixa,
mas prolongada (propriedades antidiuréticas mínimas), utilizada para
reduzir a hemorragia (p. ex., de varizes esofágicas) e manter a pressão
arterial
• A felipressina: vasoconstritor cuja ação é de curta duração; o efeito
vasoconstritor é usado junto com anestésicos locais, tais como
prilocaína, para prolongar a ação anestésica (ver Capítulo 44).
A vasopressina é rapidamente eliminada, com meia-vida plasmática inferior
a 10 min e ação de curta duração. As peptidases teciduais metabolizam o hormônio, e 33% deste são eliminados pelo rim. A desmopressina é menos
sujeita à degradação pelas peptidases, e sua meia-vida plasmática é de 75
min.
■ Efeitos adversos
Ocorrem poucos efeitos adversos, sendo a maioria de natureza
cardiovascular, embora a vasopressina administrada por via intravenosa
possa causar espasmo das artérias coronárias, levando a angina. Contudo,
esse risco pode ser minimizado se os peptídios antidiuréticos forem
administrados por via intranasal.
Neuro-hipó se
• A neuro-hipó se secreta:
– Ocitocina (ver Capítulo 36)
– Hormônio antidiurético (vasopressina), que age nos receptores V2 no túbulo distal
do rim, aumentando a reabsorção de água, e, em concentrações mais elevadas, nos
receptores V , causando vasoconstrição. Além disso, estimula a secreção de hormônio 1
adrenocorticotró co
• As substâncias disponíveis para uso clínico são a vasopressina e os análogos,
desmopressina, felipressina e terlipressina.