Rang e Dale: Farmacologia
Patogênese da doença de Parkinson
Figura 41.4 Diagrama simplificado da organização do sistema motor extrapiramidal
e os defeitos que ocorrem na doença de Parkinson (DP) e na doença de Huntington. Em geral, a atividade dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais provoca excitação dos neurônios estriatonigrais e inibição dos neurônios do estriado, que se projetam para o globo pálido. Por causa das diferentes vias envolvidas, a atividade dos neurônios GABAérgicos na substância negra é suprimida, liberando a restrição sobre o tálamo e sobre o córtex, causando estimulação motora. Na DP, a via dopaminérgica da substância negra (parte compacta) até o estriado está comprometida. Na doença de Huntington, a via GABAérgica estriadopalidal está comprometida, produzindo efeitos opostos às alterações na DP.
PATOGÊNESE DA DOENÇA DE PARKINSON
Assim como nas outras alterações neurodegenerativas, a lesão neuronal na
DP é causada por enoveladura proteica errada e agregação proteica,
ajudadas e incitadas por outros vilões familiares, especificamente
excitotoxicidade, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, inflamação e
apoptose. Os aspectos da patogênese e dos modelos animais da DP são
descritos por Duty e Jenner (2011).
■ Neurotoxinas
Uma nova luz foi lançada sobre a possível etiologia da DP por um evento
acidental. Em 1982, um grupo de jovens viciados na Califórnia desenvolveu
subitamente uma forma excepcionalmente grave de DP (conhecida como a
síndrome do “viciado congelado”), e a causa foi rastreada até o composto 1-
metIL-4-fenIL-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP), que era um
contaminante na preparação ilegal de um substituto da heroína (Langston,
1985). A MPTP causa destruição irreversível dos neurônios dopaminérgicos
nigroestriados em várias espécies e produz um estado DP-símile nos
primatas. A MPTP é convertida em um metabólito tóxico, MPP+, pela
enzima monoamina oxidase (MAO, especificamente por intermédio do
subtipo MAO-B localizado nas células gliais; ver Capítulos 15 e 48). A MPP+ é captada pelo sistema de transporte da dopamina e, assim, age
seletivamente nos receptores dopaminérgicos; ela inibe as reações de
oxidação mitocondrial, produzindo estresse oxidativo. A MPTP parece ser
seletiva na destruição dos neurônios nigroestriados e não afeta neurônios
dopaminérgicos em nenhum outro lugar – a razão para isso é desconhecida.
Também é menos eficaz nos ratos do que nos primatas; no entanto, os ratos
apresentaram alguma suscetibilidade. A selegilina, um inibidor seletivo da
MAO-B, impede a neurotoxicidade induzida pela MPTP, bloqueando sua
conversão a MPP+. A seleginina é também usada no tratamento da DP (p.
526); ao inibir a metabolização da dopamina, ela também poderia bloquear
a ativação metabólica de uma substância MPTP-símile putativa endógena
ou ambiental, envolvida na causa da DP. É possível que a própria dopamina
seja a culpada, porque a oxidação da dopamina origina metabólitos
potencialmente tóxicos. Independentemente de a ação da MPTP refletir ou
não a patogênese natural da DP, o modelo MPTP é uma ferramenta
experimental muito útil para testar possíveis tratamentos.
O comprometimento da função mitocondrial é uma característica da
doença nos seres humanos. Vários herbicidas, como a rotenona, que
inibem seletivamente a função mitocondrial, causam uma síndrome DP-
símile nos animais. A DP em seres humanos é mais comum nas áreas
agrícolas do que nas cidades, sugerindo que toxinas ambientais possam ser
um fator na sua causa.
■ Aspectos moleculares
▼ A DP, bem como várias outras alterações neurodegenerativas, está
associada ao desenvolvimento de agregados proteicos intracelulares,
conhecidos como corpos de Lewy, em várias partes do cérebro. Eles
consistem, na sua maior parte, em α-sinucleína, uma proteína sináptica
presente em grandes quantidades nos cérebros normais. Fatos recentes
sugerem que a α-sinucleína pode atuar como uma proteína priônica e
que a DP é, na verdade, uma doença causada por príons (Olanow e
Brundin, 2013). A α-sinucleína normalmente apresenta uma estrutura
em hélice α. No entanto, em determinadas circunstâncias, tal como uma
duplicação ou triplicação genética ou mutação genética, pode sofrer
uma mudança conformacional e apresentar uma estrutura em folhas β
que é polimerizada e vai formar agregados tóxicos e placas amiloides.
Ocorrem mutações em tipos raros da DP hereditária (p. 523). Crê-se que
a alteração conformacional e a agregação tornem a proteína resistente à
degradação nas células, fazendo com que se acumule nos corpos de
Lewy. Os pacientes de Parkinson que receberam transplantes de
neurônios dopaminérgicos fetais (p. 527), com o passar do tempo,
desenvolveram corpos de Lewy nos neurônios transplantados. Presume-
se que a α-sinucleína alterada tenha migrado dos tecidos originais para
os tecidos transplantados.
É possível (Lotharius e Brundin, 2002) que a função normal da α-sinucleína
esteja relacionada com a reciclagem da vesícula sináptica e que a forma
alterada perca essa funcionalidade, o que resulta em comprometimento do
armazenamento vesicular da dopamina. Isso pode levar ao aumento na
dopamina citosólica, cuja degradação produz ERO e, com isso,
neurotoxicidade. Consistente com a hipótese da α-sinucleína, outra mutação
associada à DP (parquina) também envolve uma proteína que participa na
degradação intracelular das proteínas degeneradas.
▼ Outras mutações gênicas que foram identificadas como fatores de
risco para a DP de início precoce codificam proteínas envolvidas na
função mitocondrial, tornando as células mais suscetíveis ao estresse
oxidativo. Assim, quadro similar à patogênese da DA emerge
lentamente. A α-sinucleína com erro no enovelamento proteico,
facilitada pela superexpressão, pelas mutações genéticas ou
possivelmente por fatores ambientais, acumula-se na célula como
resultado do comprometimento da degradação proteica (resultado da
parquina defeituosa) na forma dos corpos de Lewy, os quais, por
mecanismos desconhecidos, comprometem a sobrevivência da célula.
Se o estresse oxidativo for aumentado, como resultado de isquemia,
venenos mitocondriais ou mutações de certas proteínas mitocondriais, o
resultado é a morte da célula.
Doença de Parkinson
• Doença degenerativa que compromete os núcleos da base, causando hipocinesia, tremor
em repouso e rigidez muscular, frequentemente acompanhada de demência e disfunção
autônoma
• Está associada a agregados de α-sinucleína (uma proteína normalmente envolvida com a
reciclagem de vesículas) na forma de corpos de Lewy característicos
• Frequentemente é idiopática, porém pode ser consequente a um AVE ou infecção viral;
pode ser induzida por fármacos (antipsicóticos). Podem também ocorrer, raramente,
formas hereditárias, em associação a diversas mutações genéticas, incluindo a α-
sinucleína
• Associada à degeneração dos neurônios dopaminérgicos da via nigroestriada que dá
origem aos sintomas motores, bem como a uma neurodegeneração mais generalizada
que resulta em demência e depressão
• Pode ser induzida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), uma
neurotoxina que afeta neurônios dopaminérgicos. Neurotoxinas ambientais similares,
assim como fatores genéticos, podem estar implicadas na doença de Parkinson humana. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOENÇA DE PARKINSON