Rang e Dale: Farmacologia
Enzimas
Figura 3.1 Tipos de alvos para a ação de fármacos.
A seguir, apresenta-se um resumo dos diferentes grupos de canais iônicos
e de suas funções.
ENZIMAS
Vários fármacos têm como alvo enzimas (Figura 3.1C). Com frequência, a
molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor
competitivo da enzima (p. ex., o captopril, agindo sobre a enzima conversora
de angiotensina; ver Capítulo 23); em outros casos, a ligação é irreversível e
não competitiva (p. ex., o ácido acetilsalicílico, agindo na ciclo-oxigenase;
ver Capítulo 27). Os fármacos podem também agir como falsos substratos,
em que a molécula do fármaco sofre transformações químicas, dando origem
a um produto anômalo que perturba a via metabólica normal. Um bom
exemplo é o fármaco antineoplásico fluoruracila, que substitui a uracila
como intermediário na biossíntese das purinas, mas não pode ser convertido
em timidilato, bloqueando, assim, a síntese do DNA e impedindo a divisão
celular (ver Capítulo 57).
Deve-se mencionar também que os fármacos podem exigir degradação
enzimática para convertê-los, da forma inativa, um profármaco (ver Capítulo
10), para a forma ativa (p. ex., o enalapril é convertido em enalaprilato por
esterases, que inibem a enzima de conversão da angiotensina). Além disso,
como discutido no Capítulo 58, a toxicidade do fármaco frequentemente
resulta da conversão enzimática da molécula do fármaco para um metabólito
reativo. O paracetamol (ver Capítulo 27) causa dano ao fígado por esta via.
No que concerne à ação primária do fármaco, é um efeito colateral
indesejável, mas de enorme importância prática.
TRANSPORTADORES
Em geral, a movimentação de íons e pequenas moléculas polares orgânicas
através das membranas celulares ocorre por meio dos canais ou da ação de
uma proteína transportadora (Figura 3.1D), visto que as espécies permanentes
são, em geral, insuficientemente lipossolúveis para penetrar nas membranas
lipídicas por si mesmas. Muitos desses transportadores são conhecidos;
exemplos de alguns com importância farmacológica em particular incluem
aqueles responsáveis pelo transporte de íons e muitas moléculas orgânicas
pelo túbulo renal, pelo epitélio intestinal e pela barreira hematencefálica, o
transporte de Na+ e Ca2+ para fora das células e a captação dos precursores de
neurotransmissores (como a colina) ou dos próprios neurotransmissores
(como as aminas e os aminoácidos) pelos terminais nervosos, bem como o
transporte de moléculas de fármacos e seus metabólitos através de
membranas celulares e barreiras epiteliais. Haverá mais discussões a respeito
de transportadores nos próximos capítulos.
Em muitos casos, a hidrólise do ATP fornece a energia necessária para o
transporte de substâncias contra seu gradiente eletroquímico. Tais proteínas
transportadoras incluem um local para ligação de ATP distinto e são
denominadas transportadores ABC (cassete de ligação de ATP). Exemplos
importantes incluem a bomba de sódio (Na+-K+-ATPase; ver Capítulo 4) e os
transportadores de resistência a múltiplos fármacos (RMF), que ejetam
fármacos citotóxicos de células cancerígenas e microbianas, conferindo
resistência a esses agentes terapêuticos (ver Capítulo 57). Em outros casos,
incluindo os transportadores neurotransmissores, o transporte de moléculas
orgânicas está associado ao transporte de íons (geralmente Na+), ambos na
mesma direção (simporte) ou na direção oposta (antiporte), e, portanto, se
baseia no gradiente eletroquímico de Na+ gerado pela bomba de sódio
dependente de ATP. As proteínas transportadoras incorporam um local de
reconhecimento que as torna específicas para uma espécie particular a ser
transportada, e esses locais de reconhecimento também podem ser alvos para fármacos cujo efeito é bloquear o sistema de transporte (p. ex., a cocaína