Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos utilizados para tratar tuberculose
por outras razões.
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR TUBERCULOSE
Durante séculos, a TB foi uma doença fatal, mas a introdução da
estreptomicina no fim dos anos 1940, seguida da isoniazida e, nos anos
1960, da rifampicina e do etambutol revolucionou o tratamento, e a TB
chegou a ser vista como uma doença de tratamento fácil. Infelizmente, já
não o é. As espécies com maior virulência ou com resistência a vários
fármacos são agora comuns (Bloom e Small, 1998), e a TB atualmente
provoca mais mortes do que qualquer outro agente isolado, embora as taxas
de infecção estejam decaindo lentamente. Foi estimado que um terço da
população mundial (2 bilhões de pessoas) seja portadora de Mycobacterium
tuberculosis; desse total, 10% irão desenvolver a doença a certa altura de
sua vida. Em 2015, a OMS estimou que 10,4 milhões de pessoas (incluindo
1 milhão de crianças) contraíram a doença e cerca de 1,8 milhão morreu
como resultado da infecção. De forma alarmante, quase meio milhão de
pessoas desenvolveu TB multidrogarresistente (MDR). Os países mais
pobres da África e da Ásia carregam o fardo da doença, em parte devido a
uma sinergia sinistra entre as micobactérias (p. ex., M. tuberculosis, M.
avium-intracellulare) e o HIV. As infecções com este último aumentam o
risco de contrair a doença em 20 a 30 vezes, e cerca de 25% das mortes
associadas a HIV são causadas por TB.
Os tratamentos são liderados pelos fármacos de primeira linha:
isoniazida, rifampicina, rifabutina, etambutol e pirazinamida. Os
fármacos de segunda linha incluem capreomicina, ciclosserina,
estreptomicina (raramente usada no Reino Unido), claritromicina e
ciprofloxacino. Esses são utilizados para tratar infecções provavelmente resistentes aos fármacos de primeira linha ou quando os agentes de primeira
linha não podem ser usados devido a efeitos adversos. Dois novos
fármacos, bedaquilina e delamanida, foram recentemente introduzidos
para uso em casos de TB multirresistente, normalmente em conjunto com
outros agentes.
Para diminuir a probabilidade de surgimento de microrganismos
resistentes, é geralmente obrigatório o tratamento combinado de fármacos,
o qual costuma envolver:
• Fase inicial (cerca de 2 meses) com uma combinação de isoniazida,
rifampicina e pirazinamida (mais etambutol, no caso de suspeita de se
tratar de um microrganismo resistente)
• Segunda fase (cerca de 4 meses) de tratamento com isoniazida e
rifampicina. São necessários tratamentos mais prolongados em
pacientes com meningite, problemas nas articulações, ósseos ou
infecção resistente.
Isoniazida
A atividade antibacteriana da isoniazida está limitada às micobactérias. Ela
interrompe o crescimento dos microrganismos em repouso (i. e.,
bacteriostáticos), mas também pode eliminar as bactérias que se dividem. A
isoniazida penetra livremente nas células dos mamíferos e, por isso, revela-
se eficaz contra microrganismos intracelulares. A isoniazida é um
profármaco que deve ser ativado pelas enzimas bacterianas antes de poder
exercer sua atividade inibitória na síntese dos ácidos micólicos,
constituintes importantes da parede celular específica das micobactérias.
Pode ocorrer resistência ao fármaco, pela penetração reduzida na
micobactéria, mas não se verifica resistência cruzada com outros fármacos
tuberculostáticos.
▼ Aspectos farmacocinéticos.A isoniazida é rapidamente absorvida
pelo sistema digestório e apresenta ampla distribuição nos tecidos e
líquidos corporais, incluindo o LCR. Um ponto importante é a boa
penetração nas lesões tuberculosas “caseosas” (i. e., nas lesões
necróticas com consistência tipo queijo). O metabolismo, que envolve
acetilação, depende de fatores genéticos que determinam se uma pessoa
é um acetilador lento ou rápido do fármaco (ver Capítulo 12); os
inativadores lentos apresentam uma resposta terapêutica melhor. A
meia-vida nos inativadores lentos é de 3 horas, e de 1 hora nos
inativadores rápidos. A isoniazida é excretada na urina – uma parte
inalterada e outra sob a forma acetilada ou outra forma inativa.
Os efeitos adversos dependem da dosagem e ocorrem em cerca de 5%
dos pacientes, sendo o mais comum as reações alérgicas cutâneas.
Foram relatados outros efeitos adversos, incluindo febre,
hepatoxicidade, alterações hematológicas, artroses e vasculite. Efeitos
adversos que envolvem o sistema nervoso central ou periférico
resultam, majoritariamente, da deficiência em piridoxina e são comuns
em pacientes subnutridos, a menos que evitado por suplementação desta
vitamina. A isoniazida pode causar anemia hemolítica em pacientes
com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase e diminui o
metabolismo de antiepilépticos como fenitoína, etossuximida e
carbamazepina, resultando em aumento da concentração no plasma e
toxicidade desses fármacos.
Rifampicina
A rifampicina (também denominada, em alguns países, rifampina) atua
via ligação e inibição de RNA polimerase DNA-dependente nas células
procarióticas, mas não nas eucaróticas (ver Capítulo 51). Trata-se de um dos antituberculosos conhecidos mais ativos e também é ativo contra
hanseníase e grande parte das bactérias gram-positivas, bem como em
muitas espécies gram-negativas. Penetra nas células fagocitárias e elimina
os bacilos intracelulares da tuberculose. A resistência pode desenvolver-se
rapidamente em um processo único em que uma mutação cromossômica
modifica o alvo na RNA polimerase DNA-dependente (ver Capítulo 51).
▼ Aspectos farmacocinéticos.A rifampicina é administrada por via oral
e exibe boa distribuição nos tecidos e líquidos corporais (incluindo o
LCR), conferindo uma tonalidade laranja a saliva, expectoração,
lágrimas e suor. É parcialmente excretada na urina e parcialmente na
bile, parte da qual entra no ciclo êntero-hepático. O metabólito retém a
atividade antibacteriana, mas é mal absorvido pelo sistema digestório. A
meia-vida é de 1 a 5 horas e torna-se inferior durante o tratamento
devido à indução de enzimas microssômicas hepáticas.
Os efeitos adversos são relativamente pouco frequentes. Os mais
comuns são erupções cutâneas, febre e distúrbios GI. Foram relatados
danos no fígado acompanhados por icterícia, que, em uma proporção
muito pequena de pacientes, revelaram-se fatais; a função hepática deve
ser avaliada antes de iniciar o tratamento. A rifampicina acelera o
metabolismo dos hepatócitos (ver Capítulo 11), aumentando a
degradação de varfarina, glicocorticoides, analgésicos narcóticos,
hipoglicemiantes orais, dapsona e estrógenos (daí ser desaconselhado o
uso de contraceptivos orais).
Etambutol
O etambutol afeta apenas as micobactérias. É captado por estas e exerce
efeito bacteriostático 24 horas após, provavelmente pela inibição da síntese micobacteriana da parede celular. A resistência surge rapidamente se for
utilizado de forma isolada.
▼ Aspectos farmacocinéticos.O etambutol é administrado por via oral e
é bem absorvido; pode atingir concentrações terapêuticas no LCR, no
caso da meningite tuberculosa. No sangue, é captado pelos eritrócitos e
liberado lentamente. O etambutol é parcialmente metabolizado e
excretado na urina.
Os efeitos adversos são pouco comuns, e o mais significativo é a neurite
óptica, relacionada com a dosagem; há maior probabilidade no caso de
função hepática diminuída. Isso resulta em distúrbios visuais que se
manifestam inicialmente por alteração das cores, em particular do
vermelho e do verde, ocorrendo decréscimo progressivo da acuidade
visual. Aconselha-se a vigilância da visão das cores antes e durante os
tratamentos prolongados.
Pirazinamida
A pirazinamida é inativa em pH neutro, mas turbeculostática em pH ácido.
É eficaz contra os microrganismos intracelulares nos macrófagos porque,
após a fagocitose, os microrganismos ficam contidos em fagolisossomos,
em que o pH é baixo. O fármaco provavelmente inibe a síntese de ácidos
graxos. A resistência desenvolve-se rapidamente, mas a resistência cruzada
não ocorre com isoniazida.
▼ Aspectos farmacocinéticos.O fármaco é bem absorvido após
administração oral e é distribuído por todo o corpo, penetrando nas
meninges. É excretado pelos rins, principalmente por filtração
glomerular.
Os efeitos adversos incluem gota, associada às altas concentrações de
uratos no plasma. Também foram relatados transtornos GI, mal-estar e
febre. Os danos graves, em nível hepático, decorrentes das elevadas
dosagens, já foram problemáticos, mas são menos prováveis devido aos
tratamentos com baixas dosagens/períodos curtos que agora são
utilizados; no entanto, a função hepática deve ser avaliada antes do
tratamento.
Capreomicina
A capreomicina é um antibiótico de ligação peptídica administrado por
injeção intramuscular. Acredita-se que o seu principal mecanismo de ação
consista na sua ligação à unidade ribossômica 70S, inibindo, assim, a
síntese proteica bacteriana, mas pode ter outros efeitos na membrana celular
bacteriana.
Fármacos antituberculosos
Para evitar o surgimento de microrganismos resistentes, empregam-se tratamentos
combinados (p. ex., três fármacos inicialmente e, em seguida, um regime de dois fármacos).
Fármacos de primeira linha
• A isoniazida elimina as micobactérias que se reproduzem ativamente nas células do
hospedeiro. Administrada por via oral, penetra nas lesões necróticas e também no LCR. Os
“acetiladores lentos” apresentam boa resposta. Baixa toxicidade. A de ciência de
piridoxina acentua o risco de neurotoxicidade. Não existe resistência cruzada com outros
agentes
• A rifampicina é um fármaco potente, administrado por via oral, que inibe a RNA
polimerase bacteriana. Penetra no LCR. Os efeitos adversos são pouco frequentes (mas
podem ocorrer lesões graves no fígado). Induz as enzimas hepáticas metabolizadoras dos
fármacos. A resistência pode desenvolver-se rapidamente
Etambutol inibe o crescimento das micobactérias. É administrado por via oral e penetra
• no LCR. Os efeitos adversos não são comuns, mas pode ocorrer neurite oftalmológica. A
resistência pode desenvolver-se rapidamente
• A pirazinamida tem ação tuberculostática nas micobactérias intracelulares.
Administrada por via oral, penetra no LCR. A resistência pode desenvolver-se rapidamente.
Os efeitos adversos incluem aumento dos uratos plasmáticos e toxicidade hepática em
dosagens elevadas.
Fármacos de segunda linha
• A capreomicina é administrada por via intramuscular. Os efeitos adversos incluem danos
nos rins e no nervo vestibulococlear
• A ciclosserina é um agente de amplo espectro. Inibe a síntese do peptidoglicano em uma
fase inicial. Administrada por via oral, penetra no LCR. Os efeitos adversos alteram
principalmente o SNC
A estreptomicina, um antibiótico aminoglicosídio, atua por meio da inibição da síntese
•
proteica bacteriana. É administrada por via intramuscular. Os efeitos adversos são
ototoxicidade (principalmente vestibular) e nefrotoxicidade.
▼ Os efeitos adversos são muitos, e o fármaco deve ser usado com extremo
cuidado. Incluem lesões nos rins e no nervo vestibulococlear, com
consequentes surdez e ataxia. O fármaco não deve ser administrado em
combinação com estreptomicina ou outros fármacos que possam causar
surdez.
Ciclosserina
A ciclosserina é um antibiótico de amplo espectro que inibe o crescimento
de muitas bactérias, incluindo coliformes e micobactérias. É hidrossolúvel e
destruída em pH ácido. Atua via inibição competitiva da síntese da parede
celular bacteriana; isso acontece ao prevenir a formação da D-alanina e do
dipeptídio D-Ala-D-Ala, o qual é adicionado à cadeia lateral inicial do
tripeptídio no ácido N-acetilmurâmico, ou seja, impede a finalização da
construção do bloco principal de peptidoglicano (ver Capítulo 51; Figura
51.3). É absorvida por via oral e distribuída nos tecidos e líquidos corporais,
incluindo LCR. Seu uso está limitado à TB resistente a outros fármacos.