Rang e Dale: Farmacologia
Desenvolvimento clínico
adicional antes de conceder a aprovação.
O trabalho de desenvolvimento não clínico continua por todo o período
dos ensaios clínicos, quando muito mais dados têm de ser gerados,
particularmente em relação à toxicidade em longo prazo e reprodutiva nos
animais. A falha de um composto neste estágio é muito dispendiosa, e
realizam-se esforços consideráveis, com o intuito de eliminar os compostos
potencialmente tóxicos, muito mais precocemente no processo de
descoberta do fármaco pelo uso dos métodos in vitro ou até mesmo in
silico.
DESENVOLVIMENTO CLÍNICO
O desenvolvimento clínico prossegue ao longo de quatro fases sobrepostas
distintas de ensaios clínicos (ver Capítulo 8). Para informação detalhada,
ver Friedman et al. (2010).
• Estudos de fase I são realizados em um grupo pequeno de voluntários
(em geral, 20 a 80), frequentemente em jovens saudáveis do sexo
masculino, mas por vezes em pacientes; o seu objetivo é procurar por
sinais de quaisquer potenciais efeitos perigosos; por exemplo, na função
cardiovascular,5 respiratória, hepática ou renal; tolerância (o fármaco
produz algum sintoma desagradável; p. ex., cefaleia, náuseas e
sonolência?) e propriedades farmacocinéticas (o fármaco é bem
absorvido? A absorção é afetada pelos alimentos? Qual a curva de
concentração plasmática? Existe evidência de acumulação ou de
cinética não linear?). Os estudos de fase I podem, ainda, testar efeitos
farmacodinâmicos em voluntários, por vezes chamados de estudos
“prova de conceito” (p. ex., um novo composto analgésico bloqueia a
dor induzida de forma experimental em humanos? Como o efeito
desejado varia com a dose?). Da mesma forma que as autoridades
reguladoras requerem estudos GLP, os ensaios clínicos têm de ser
realizados sob condições igualmente restritas de Boa Prática Clínica
(GCP; do inglês, Good Clinical Practice)
• Estudos de fase II são realizados em um grupo de pacientes (em geral
100 a 300), sendo desenhados para determinar os efeitos
farmacodinâmicos clinicamente benéficos nos participantes e, se tal for
confirmado, para estabelecer o regime de dose a ser utilizado nos
estudos definitivos de fase III. Muitas vezes, tais estudos vão abranger
distúrbios clínicos distintos (p. ex., depressão, estados de ansiedade e
fobias) para identificar as possíveis indicações terapêuticas para o novo
composto e a dose necessária. Quando novos alvos terapêuticos estão
sendo estudados, apenas após completar esta fase II de ensaios é que a
equipe descobre se a sua hipótese inicial estava ou não correta, sendo
que a falta do efeito esperado é uma razão frequente de insucesso
• Os estudos de fase III são os ensaios clínicos definitivos, aleatórios e
duplos-cegos, realizados comumente como ensaios multicêntricos em
milhares de pacientes, visando à comparação do novo fármaco com as
alternativas ou placebos comumente usados. Esses estudos são
extremamente dispendiosos, difíceis de organizar, e costumam levar
anos para se completarem, particularmente se o tratamento tiver como
objetivo retardar a progressão de doença crônica. Não é incomum que
um fármaco aparentemente muito efetivo nos grupos limitados de
pacientes, testado na fase II, pareça bem menos impressionante sob as
condições mais rigorosas dos ensaios clínicos de fase III.
▼ Como mencionado anteriormente, a condução do processo deve
estar de acordo com um código conhecido como GCP, que cobre cada
detalhe do grupo de pacientes, dos métodos de coleta de dados, do
registro da informação, da análise estatística e da documentação.6
Cada vez mais, na atualidade, é necessária a inclusão de análise
farmacoeconômica nos estudos de fase III (ver Capítulo 1), de modo
que sejam analisados, além dos benefícios clínicos, também os
benefícios econômicos do novo tratamento.
No final da fase III, o fármaco será submetido à autoridade reguladora
relevante para o licenciamento. O relatório exigido para isso é uma
compilação maciça e detalhada dos dados pré-clínicos e clínicos. A
avaliação pela autoridade reguladora geralmente demora 1 ano ou mais,
e atrasos adicionais frequentemente surgem quando aspectos da
submissão devem ser esclarecidos ou se mais dados forem exigidos.
Eventualmente, cerca de 2/3 das submissões conseguem aprovação para
o mercado. Em geral, apenas 11,5% dos compostos que entram na fase I
são eventualmente aprovados (Munos, 2009). O aumento dessa
proporção por intermédio de melhor seleção dos compostos no estágio
laboratorial é um dos principais desafios para a indústria farmacêutica.
• Os estudos de fase IV compreendem o acompanhamento pós-
comercialização obrigatório, destinado a detectar quaisquer efeitos
adversos raros e em longo prazo que resultem do uso do fármaco em
cenário clínico com muitos milhares de pacientes. Tais eventos podem
limitar o uso do fármaco a grupos particulares de pacientes, ou até
mesmo levar à sua suspensão.7
■ Divulgação e publicação de dados dos ensaios
Recentemente, tem se manifestado preocupação de que os ensaios clínicos
que mostram resultados negativos ou inconclusivos têm menos probabilidade de ser publicados do que os que têm resultados positivos,