Rang e Dale: Farmacologia
Eventos elétricos da transmissão nas sinapses colinérgicas rápidas
liberação de outros mediadores.
EVENTOS ELÉTRICOS DA TRANSMISSÃO NAS SINAPSES COLINÉRGICAS RÁPIDAS
Ao agir sobre a membrana pós-sináptica de uma sinapse nicotínica
(neuromuscular ou ganglionar), a ACh provoca grande aumento na
permeabilidade dessa membrana a cátions, particularmente ao Na+ e ao K+
e, em menor grau, ao Ca2+. O influxo de Na+ resultante despolariza a
membrana pós-sináptica. Essa despolarização mediada por transmissor é
denominada potencial de placa terminal (ppt) em uma fibra muscular
esquelética, ou potencial excitatório pós-sináptico rápido (peps rápido) na
sinapse ganglionar. Em uma fibra muscular, um ppt localizado espalha-se
para as partes adjacentes eletricamente excitáveis da fibra muscular; quando
sua amplitude alcança o limiar de excitabilidade, inicia-se um potencial de
ação, que se propaga para o restante da fibra e desencadeia uma contração
(ver Capítulo 4).
Em uma célula nervosa, a despolarização do corpo celular ou de um
dendrito pelo peps rápido produz um fluxo de corrente local. Essa corrente
despolariza a região do cone axonal da célula, de onde se inicia um
potencial de ação se o peps for grande o suficiente. A Figura 14.3 mostra
que a tubocurarina, um fármaco que bloqueia os receptores pós-sinápticos
da nACh, reduz a amplitude do peps rápido até que ele não seja mais capaz
de dar início a um potencial de ação, embora a célula ainda seja capaz de
responder quando estimulada eletricamente. A maioria das células
ganglionares é alimentada por vários axônios pré-sinápticos, e é necessário
que exista atividade em mais que uma em simultâneo para formar a ação
celular pós-ganglionar (ação integrativa). Na junção neuromuscular, apenas uma fibra nervosa alimenta cada fibra muscular – tal como uma estação de
transmissão em uma linha de telégrafo, a sinapse assegura uma transmissão
1:1 confiável, apesar de a impedância defasada entre a fina fibra nervosa e a
fibra muscular ser muito maior. A amplitude do ppt é normalmente mais
que suficiente para dar início a um potencial de ação – de fato, a
transmissão ainda ocorre quando o ppt é reduzido em 70 a 80%, e apresenta
uma larga margem de segurança, de modo que flutuações na liberação do
transmissor (p. ex., durante uma estimulação repetitiva) não afetam a
transmissão.
▼ A transmissão que ocorre na sinapse ganglionar é mais complexa
que na junção neuromuscular. Embora o evento primário em ambas seja
a despolarização (o peps rápido ou o ppt) produzida pela ACh agindo
sobre os receptores nicotínicos, esta é seguida, no gânglio, por uma
sucessão de respostas pós-sinápticas muito mais lentas:
Figura 14.3 Transmissão colinérgica em uma célula ganglionar autônoma. Os
registros foram obtidos de uma célula ganglionar parassimpática de cobaia por meio de um microeletrodo intracelular. O artefato observado no início de cada traçado mostra o momento da estimulação do nervo pré-ganglionar. A tubocurarina (TC), um antagonista da acetilcolina, torna o potencial excitatório pós-sináptico (peps) menor. No registro (C), ele foi apenas o suficiente para desencadear o potencial de ação e, em (D), ficou abaixo do limiar. Após o bloqueio completo, a estimulação antidrômica (não mostrada) ainda produzirá um
potencial de ação (conferir bloqueio por despolarização, Figura 14.4). (De Blackman, J.G. et al., 1969. J Physiol 201, 723.)
• Um potencial inibitório (hiperpolarizante) pós-sináptico lento (pips lento) que dura de 2 a 5
s. Esse fenômeno reflete principalmente aumento da condutância ao K+ mediada por receptores muscarínicos (M ), mas outros transmissores, como a dopamina e a adenosina, 2
também contribuem
• Um peps lento, que dura cerca de 10 s. Esse fenômeno é produzido pela ACh agindo sobre
receptores M + , que fecham os canais de K
1
• Um peps lento tardio, que dura de 1 a 2 min. Acredita-se que esse fenômeno seja mediado por
um cotransmissor peptídico, a substância P em alguns gânglios, e um peptídio semelhante ao
hormônio liberador de gonadotrofinas em outros (ver Capítulo 13). Assim como o peps lento, o peps lento tardio é produzido por diminuição da condutância ao K+.
Bloqueio por despolarização
▼ O bloqueio por despolarização ocorre nas sinapses colinérgicas
quando os receptores nicotínicos excitatórios são ativados de modo
persistente, e resulta da diminuição da excitabilidade elétrica da célula
pós-sináptica. A Figura 14.4 ilustra esse processo. A aplicação de
nicotina a um gânglio simpático ativa os receptores nicotínicos
excitatórios e causa a despolarização da célula, que inicialmente leva à
descarga de potenciais de ação. Após alguns segundos, essa descarga
cessa, e a transmissão é bloqueada. A perda de excitabilidade elétrica é
demonstrada pelo fato de que estímulos elétricos também não são
capazes de produzir um potencial de ação. A principal razão para a
perda da excitabilidade elétrica durante um período de despolarização
mantida consiste no fato de que os canais de sódio sensíveis à voltagem
(ver Capítulo 4) se tornam inativados (i. e., refratários) e não são mais
capazes de se abrir em resposta a um estímulo despolarizante breve.
Um segundo tipo de efeito também pode ser visto no experimento
mostrado na Figura 14.4. Depois de a nicotina ter agido por vários
minutos, a célula se repolariza parcialmente, e sua excitabilidade
elétrica retorna; no entanto, apesar disso, a transmissão permanece
bloqueada. Esse tipo de bloqueio secundário, não despolarizante,
também ocorre na junção neuromuscular, quando são utilizadas doses
repetidas do fármaco despolarizante suxametônio2 (ver adiante). O
principal fator responsável pelo bloqueio secundário (conhecido
clinicamente como bloqueio de fase II) parece ser a dessensibilização
dos receptores (ver Capítulo 2). Essa dessensibilização faz com que a
ação despolarizante do fármaco bloqueador decline, mas a transmissão
permanece bloqueada porque os receptores estão dessensibilizados a
ACh.
Transmissão colinérgica
• A síntese da acetilcolina (ACh) requer:
– Colina, que penetra no neurônio com o auxílio de transportadores
– Acetilação da colina, que utiliza a acetil-coenzima A como fonte de grupos acetil e
envolve a colina acetiltransferase, uma enzima citosólica encontrada apenas em
neurônios colinérgicos
• A ACh é armazenada em concentrações elevadas no interior de vesículas sinápticas, e sua
entrada nessas vesículas é feita por intermédio de transportadores
• 2+ A liberação de ACh ocorre por exocitose mediada por Ca. Na junção neuromuscular, um
impulso nervoso pré-sináptico libera de 100 a 500 vesículas
• Na junção neuromuscular, a ACh age sobre receptores nicotínicos promovendo abertura de
canais de cátions. A abertura desses canais produz uma rápida despolarização (potencial
de placa terminal), que normalmente dá início a um potencial de ação na bra muscular.
A transmissão em outras sinapses colinérgicas “rápidas” (p. ex., ganglionares) é
semelhante
• Nas sinapses colinérgicas “rápidas”, a ACh é hidrolisada dentro de aproximadamente 1 ms
pela acetilcolinesterase; por essa razão, um potencial de ação pré-sináptico produz apenas
um potencial de ação pós-sináptico
• A transmissão mediada por receptores muscarínicos é muito mais lenta, e as estruturas
sinápticas não estão tão bem de nidas. Em muitas dessas situações, a ACh atua como um
modulador (i. e., no qual o mediador atua indiretamente alterando a e ciência da
transmissão em vez de agir como um transmissor direto – ver Capítulo 13)
• Principais mecanismos do bloqueio farmacológico: inibição da captação da colina, inibição
da liberação de ACh, bloqueio dos receptores pós-sinápticos ou dos canais iônicos e
despolarização pós-sináptica persistente.