Rang e Dale: Farmacologia
Controle da glicemia
associa à obesidade. O diabetes melito, conhecido desde os tempos antigos,
é assim denominado devido à excreção de grandes quantidades de açúcar
por meio da urina, causada pela ação diurética osmótica da alta
concentração de glicose na urina. O diabetes tem aumentado rapidamente
para proporções epidêmicas (a par com a obesidade, ver Capítulo 33), e
suas consequências são terríveis – acelera a aterosclerose (infarto cerebral e
do miocárdio, gangrena e amputação de membros), insuficiência renal,
neuropatias e cegueira.
Neste capítulo será descrito, em primeiro lugar, o controle do açúcar no
sangue. A segunda parte será dedicada aos diferentes tipos de diabetes
melito e o papel dos fármacos no seu tratamento. O diabetes, em conjunto
com a obesidade (ver Capítulo 33), a hipertensão (ver Capítulo 23), a
dislipidemia (ver Capítulo 24) e a infiltração gordurosa do fígado,
englobam a síndrome metabólica, um conjunto de patologias comuns e um
problema crescente associado a muitas condições fatais. Diante disso, foram
desenvolvidos fármacos que atuam em alguns dos muitos mecanismos que
ficam alterados na síndrome metabólica, incluindo vários dirigidos ao
controle do açúcar sanguíneo. Contudo, por enquanto, o sucesso clínico tem
sido apenas modesto.
CONTROLE DA GLICEMIA
A glicose é a fonte obrigatória de energia para o cérebro no adulto, e o
controle fisiológico da glicemia reflete as necessidades de manter o aporte
adequado de combustível em face de uma ingestão intermitente de
alimentos e de uma demanda metabólica variável. Com a alimentação estão
disponíveis quantidades superiores ao que é necessário imediatamente, e as
calorias em excesso são armazenadas sob a forma de glicogênio ou gordura. Assim, durante o jejum, essas reservas energéticas devem ser mobilizadas
de maneira altamente regulada. O hormônio regulador mais importante é a
insulina, cujas ações são descritas a seguir. O aumento da glicemia estimula
a secreção de insulina (Figura 32.1), enquanto sua redução reduz a secreção
do hormônio. O efeito da glicose na secreção de insulina depende de a carga
de glicose ser administrada por via intravenosa ou via oral. A glicose
administrada por via oral é mais eficaz no estímulo da secreção da insulina,
pois estimula a liberação dos hormônios incretinas pelo intestino, os quais
promovem a secreção de insulina (ver Figura 32.1). A glicose é menos
eficaz nessa estimulação em pacientes com diabetes (Figura 32.2). A
hipoglicemia, causada pelo excesso de insulina exógena, não só reduz a
secreção da insulina endógena como também provoca a secreção de um
conjunto de hormônios “contrarreguladores”, incluindo o glucagon, a
epinefrina (ver Capítulo 15), os glicocorticoides e o hormônio do
crescimento (ver Capítulo 34), e todos promovem aumento da glicemia.
Seus principais efeitos sobre a captação de glicose e o metabolismo dos
carboidratos são resumidos na Tabela 32.1 e comparados com aqueles
exercidos pela insulina.
Os rins têm também um papel importante na regulação do açúcar, pois
quantidades substanciais de glicose (aproximadamente 900 mmol ou 160 g)
são filtradas por dia do plasma para os túbulos renais (Abdul-Ghani et al.,
2015). Contudo, naqueles com homeostase normal da glicose, é excretada
bem pouca ou nenhuma glicose na urina, porque os cotransportadores de
sódio-glicose (SGLT) tubulares renais recuperam toda a glicose filtrada. Os
cotransportadores são proteínas transmembrana grandes (670 aminoácidos)
que transportam ativamente glicose contra o gradiente de concentração por
um mecanismo que envolve o acoplamento com o transporte de sódio
(Abdul-Ghani et al., 2011). Há duas variantes de SGLT no rim. O SGLT2 (localizado no segmento inicial convoluto do túbulo proximal) tem baixa
afinidade, mas alta capacidade, e é responsável por recuperar cerca de 90%
da glicose filtrada renal, enquanto os restantes 10% são recuperados pelo
SGLT1, de alta afinidade e baixa capacidade (localizado mais adiante no
segmento reto distal do túbulo proximal; DeFronzo et al., 2012). Também
se encontra SGLT1 no coração, nos pulmões e no trato gastrintestinal
(TGI), enquanto o SGLT2 está localizado principalmente no rim, pelo que
os inibidores seletivos de SGLT2 podem promover a excreção de glicose
sem influenciar o transporte dela em outros órgãos.
O papel evolucionário do SGLT no rim tem sido atribuído aos
benefícios de retenção de glicose em tempos em que a fome ou a escassez
de alimentos foram um lugar-comum. No entanto, quando a capacidade
renal para a reabsorção de glicose é excedida no diabetes, entra na urina
(glicosúria) e causa diurese osmótica (poliúria), a qual, por sua vez, resulta
em desidratação, sede e aumento da vontade de beber (polidipsia). As
concentrações de glicose cronicamente elevadas em pacientes com diabetes
levam a suprarregulação da expressão de SGLT2 e maior reabsorção da
glicose, reduzindo, desse modo, a glicosúria à custa do agravamento da
hiperglicemia (DeFronzo et al., 2012). Como o SGLT2 é um
cotransportador que reabsorve íons sódio juntamente com a glicose, sua
expressão elevada causa também retenção de sal e hipertensão.
Tabela 32.1 Efeito dos hormônios sobre a glicemia.
Principais estímulos para
Hormônio Principais ações Principal efeito
a secreção
Principal hormônio regulador
Insulina ↑ Captação de glicose
↑ Síntese de glicogênio Elevação aguda da glicemia ↓ Glicemia
Incretinas (GIP e GLP-1)
↓ Glicogenólise
↓ Gliconeogênese
Principais hormônios contrarreguladores
↑ Glicogenólise
Glucagon
↑ Gliconeogênese
Epinefrina ↑ Glicogenólise Hipoglicemia (i. e., glicemia
< 3 mmol/ℓ); p. ex., com
↓ Captação de glicose
exercício, estresse, refeições ↑ Glicemia
↑ com elevado teor de proteína Gliconeogênese
Glicocorticoides
etc.
↓ Captação e utilização de glicose
Hormônio do crescimento ↓ Captação de glicose
GIP, peptídio inibidor gástrico; GLP-1, peptídeo glucagon-símile-1.
Figura 32.1 Fatores que regulam a secreção de insulina. A glicemia é o mais importante. Os fármacos utilizados para estimular a secreção de insulina são mostrados nos quadros com bordas vermelhas. O glucagon potencializa a liberação de insulina, mas se opõe a alguns de seus efeitos periféricos e aumenta os níveis glicêmicos. GIP, peptídio inibidor gástrico (gastric inhibitory peptide); TGI, trato gastrintestinal; GLP-1, peptídio glucagon-símile-1 (glucagon-like peptide-1).