Rang e Dale: Farmacologia
Erros no dobramento (misfolding) e agregação proteicos nas doenças neurodegenerativas crônicas
Mecanismos responsáveis pela morte neuronal, focalizados nos defeitos •
genéticos, na agregação proteica (p. ex., amiloidose), excitotoxicidade,
estresse oxidativo e apoptose
• Enfoques farmacológicos da neuroproteção, com base nos mecanismos
mencionados
• Enfoques farmacológicos para compensação da perda neuronal
(aplicáveis principalmente à DA e à DP).
ERROS NO DOBRAMENTO (MISFOLDING) E AGREGAÇÃO PROTEICOS NAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS CRÔNICAS
Erros no dobramento (misfolding) e agregação proteicos são a primeira
etapa em muitas doenças degenerativas (Peden e Ironside, 2012). O
dobramento significa a adoção de conformações anômalas por certas
proteínas normalmente expressas, de maneira que elas tendem a formar
grandes agregados insolúveis (Figura 41.1). A conversão da cadeia linear de
aminoácidos produzida pelo ribossomo em uma proteína funcional exige
que ela seja dobrada corretamente em formatação compacta com os
aminoácidos específicos localizados na sua superfície. Essa complicada
sequência de passos pode facilmente falhar e levar a variantes com
dobramentos proteicos errados que são incapazes de encontrar o caminho
de volta para a conformação “nativa” correta. As moléculas com
dobramentos proteicos errados não são funcionais com relação à função
normal da proteína, porém podem causar problemas no interior da célula.
Os dobramentos proteicos errados significam, com frequência, que resíduos
hidrofóbicos que normalmente estariam enterrados no centro da proteína
estão expostos em sua superfície, o que dá à molécula forte tendência para
colar nas membranas celulares e para agregação, inicialmente como oligômeros e, em seguida, como agregados microscópicos insolúveis (ver