Rang e Dale: Farmacologia
Tolerância e dependência
longa, e a avaliação de cotinina urinária proporciona uma indicação útil do
consumo de nicotina.
Os cigarros eletrônicos funcionam ao aquecer um líquido (geralmente
propilenoglicol e glicerina) para gerar um vapor contendo nicotina, o qual é
então inalado (um processo comumente chamado de vapear). Tal ato
impede a inalação de substâncias químicas tóxicas presentes na fumaça do
tabaco. Os dispositivos mais antigos de cigarros eletrônicos somente
disponibilizavam quantidades mínimas de nicotina ao usuário. No entanto, a
tecnologia avançou rapidamente e dispositivos de nova geração foram
desenvolvidos para fornecer mais nicotina mais rápido, mas ainda assim
não tão rápido quanto o cigarro tradicional (ver Figura 49.4).
Outras vias de administração de nicotina que oferecem uma
disponibilidade mais sustentada são usadas por fumantes que estão tentando
parar de fumar. Um adesivo transdérmico de nicotina aplicado por 24 horas
leva a concentração plasmática de nicotina a aumentar para 75 a 150 nmol/l
ao longo de 6 horas e permanecer quase constante por cerca de 20 horas. A
administração por spray nasal ou goma de mascar resulta em um tempo
intermediário entre aquele do fumo e o do adesivo de nicotina.
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
Assim como acontece com outras substâncias que geram dependência, três
processos separados – dependência psicológica, dependência física e
tolerância – contribuem para o estado geral de dependência, no qual o uso
da droga se torna compulsivo. Para revisões sobre vício e nicotina,
consultar De Biasi et al. (2011) e Leslie et al. (2013).
Os efeitos da nicotina associados à estimulação ganglionar periférica
demonstram rápida tolerância, talvez como resultado da dessensibilização dos nAChR. Com altas doses de nicotina, essa dessensibilização produz um
bloqueio da transmissão ganglionar (ver Capítulo 14). A tolerância aos
efeitos centrais da nicotina (p. ex., na resposta de excitação) é muito menor
do que na periferia. O aumento no número de nAChR no cérebro,
produzido pela administração crônica de nicotina em animais, também
ocorre em fumantes pesados. Como os efeitos celulares da nicotina estão
diminuídos, é possível que os locais de ligação adicional representem
receptores dessensibilizados em lugar de funcionais.
A capacidade da nicotina de gerar vício deve-se aos efeitos da
substância, combinados com o ritual de usá-la (Le Foll e Goldberg, 2005).
Os camundongos preferem beber solução de nicotina diluída em vez de
água se puderem escolher, e em uma situação na qual puxar uma alavanca
leve à injeção de nicotina – propositalmente em altas doses – eles
rapidamente aprendem a autoadministrá-la. De forma semelhante, macacos
que foram treinados para fumar, ao receberem uma recompensa por tal
hábito, continuarão a fazê-lo espontaneamente (i. e., sem recompensa) se o
meio do fumo contiver nicotina, mas não se, em vez disso, for oferecido
tabaco sem nicotina. Entretanto, é pouco provável que seres humanos se
tornem viciados em nicotina oferecida por meio de adesivos, sugerindo que
outros fatores também estejam envolvidos, como a liberação pulsátil
controlada associada ao fumo e ao ato de vapear.
Assim como outras substâncias viciantes, a nicotina causa excitação da
via mesolímbica da recompensa e aumento da liberação de DA no núcleo
accumbens. Camundongos transgênicos que não têm a subunidade β2 do
nAChR perdem o efeito de recompensa da nicotina e o seu efeito de
liberação de DA, confirmando a importância dos subtipos de nAChR que
contêm β2 e da liberação mesolímbica de DA em resposta à nicotina. Em
contraste com camundongos normais, os camundongos mutantes não podem ser induzidos a se autoadministrarem nicotina, apesar de o terem
feito com cocaína.
Em comparação com a euforia, a indução de dependência física envolve
os receptores nicotínicos com subunidades α5 e β4 na via do núcleo
habênulo-interpeduncular. Uma síndrome de abstinência física ocorre em
seres humanos ao parar de fumar. Suas principais características são
aumento da irritabilidade, dificuldade no desempenho de tarefas
psicomotoras, agressividade e transtornos do sono. A síndrome de
abstinência é muito menos grave que a produzida pelos opioides, e pode ser
amenizada com a reposição da nicotina. Dura de 2 a 3 semanas, embora a
fissura por cigarros persista por muito mais tempo do que isso; as recaídas
durante as tentativas de cessação comumente ocorrem quando a síndrome
de abstinência física já pertence um passado distante.