Rang e Dale: Farmacologia
Controle neuro-hormonal do sistema reprodutor feminino
O hormônio antimülleriano (AMH) é uma glicoproteína que controla o
desenvolvimento sexual no feto e a formação de folículos na mulher adulta
(Behringer, 1994). Ele é ativado em um momento específico no feto
masculino e inibe o desenvolvimento do trato reprodutivo feminino (ductos
de Müller) no embrião masculino. O AMH é também produzido na mulher
adulta, regulando a formação de folículos nos ovários. É produzido por
células granulosas, as quais rodeiam os óvulos, e é um biomarcador da
reserva ovárica e em condições tais como a síndrome do ovário policístico.
CONTROLE NEURO-HORMONAL DO SISTEMA REPRODUTOR FEMININO
O aumento da secreção de hormônios do hipotálamo e da adeno-hipófise
ocorre em meninas na puberdade, estimulando a secreção de estrógenos
pelos ovários. Isso causa a maturação dos órgãos reprodutores e o
desenvolvimento das características sexuais secundárias, assim como o
crescimento acelerado, seguido do fechamento das epífises dos ossos
longos. A partir de então, os esteroides sexuais, estrógenos e progesterona,
estão envolvidos no ciclo menstrual e na gravidez. As Figuras 36.1 e 36.2
mostram um esquema simplificado.
O ciclo menstrual começa com a menstruação, que perdura por 3 a 6
dias, durante a qual a camada superficial do endométrio uterino é eliminada.
O endométrio regenera-se durante a fase folicular do ciclo, após o término
do fluxo menstrual. Um fator liberador, o GnRH, é secretado por neurônios
peptidérgicos do hipotálamo, que os libera de modo pulsátil cerca de uma
descarga por hora. O GnRH estimula a adeno-hipófise a liberar hormônios
gonadrotróficos (Figura 36.1) – FSH e LH. Estes atuam nos ovários para
promover o desenvolvimento de pequenos grupos de folículos, cada um
contendo um óvulo. Um dos folículos desenvolve-se mais rapidamente que
os outros e forma o folículo de Graaf (Figuras 36.1 e 36.2E), que secreta
estrógenos, e o restante se degenera. O folículo de Graaf maduro consiste
em células da teca e granulosas dispostas ao redor de um núcleo preenchido
por líquido, dentro do qual está o óvulo. Os estrógenos são responsáveis
pela fase proliferativa da regeneração endometrial, que ocorre de 5 a 6 dias
até a metade do ciclo (Figura 36.2B e F). Durante essa fase, o endométrio
aumenta em espessura e vascularização, e no pico de secreção de estrógeno
há secreção cervical abundante de muco, de pH 8 a 9, rico em proteínas e
carboidratos, que facilita a entrada dos espermatozoides. O estrógeno tem
efeito de retroalimentação negativa na adeno-hipófise, diminuindo a
liberação de gonadotrofina tanto durante a administração crônica de
estrógeno como na contracepção oral (ver adiante). Em contraste, a
secreção endógena elevada de estrógeno exatamente antes da metade do
ciclo sensibiliza as células liberadoras de LH da hipófise à ação do GnRH e
induz o surto de secreção de LH na metade do ciclo (Figura 36.2C). Isso
causa rápido inchaço e ruptura do folículo de Graaf, resultando na ovulação.
Se a fertilização ocorrer, o óvulo fertilizado desce as tubas uterinas em
direção ao útero, começando a dividir-se no trajeto.
Figura 36.1 Controle hormonal do sistema reprodutor feminino. O folículo de Graaf (FG) é mostrado em desenvolvimento à esquerda, evoluindo para formar o corpo lúteo (CL) à direita, após o ovócito (o) ter sido liberado. FSH, hormônio foliculoestimulante; GnRH, hormônio liberador de gonadotrofina; LH, hormônio luteinizante.
Estimuladas pelo LH, as células do folículo rompido proliferam e
desenvolvem-se no corpo lúteo, que secreta progesterona. A progesterona
atua, por sua vez, no endométrio preparado pelo estrógeno, estimulando a
fase secretória do ciclo, que se traduz em endométrio suscetível à
implantação do óvulo fertilizado. Durante essa fase, o muco cervical torna-
se mais viscoso, menos alcalino e, em geral, menos oportuno para o espermatozoide. A progesterona exerce retroalimentação negativa no
hipotálamo e na hipófise, diminuindo a liberação de LH. Ela também tem
efeito termogênico, causando, por ocasião da ovulação, elevação da
temperatura corporal em cerca de 0,5°C, sendo mantida até o final do ciclo.
Se não ocorrer a implantação de um óvulo fertilizado, a secreção de
progesterona para, desencadeando a menstruação. Se a implantação ocorrer,
o corpo lúteo continua a secretar progesterona e, pelo seu efeito no
hipotálamo e na adeno-hipófise, previne uma ovulação adicional. O córion
(um antecessor da placenta) secreta gonadotrofina coriônica humana (hCG;
do inglês, human chorionic gonadotropin), que mantém o revestimento do
útero durante a gravidez. Por motivos que não são óbvios fisiologicamente,
a hCG tem uma ação farmacológica adicional na estimulação da ovulação,
explorada terapeuticamente no tratamento da infertilidade (ver adiante). À
medida que a gravidez prossegue, a placenta desenvolve outras funções
hormonais e secreta uma variedade de hormônios, incluindo
gonadotrofinas, progesterona e estrógenos. A progesterona secretada
durante a gravidez controla o desenvolvimento do alvéolo secretor da
glândula mamária, enquanto o estrógeno estimula os ductos lactíferos. Após
o parto, o estrógeno, juntamente com a prolactina (ver Capítulo 34), é
responsável pela estimulação e manutenção da lactação, enquanto doses
suprafisiológicas de estrógeno suprimem a lactação.
Figura 36.2 Concentrações plasmáticas de hormônios ovarianos e gonadotrofinas
em mulheres durante ciclos menstruais normais. Os valores são a média desvio padrão de 40 mulheres. As áreas sombreadas indicam a extensão inteira das observações. Dia 1 é o início da menstruação. As concentrações médias do hormônio no plasma (A a D) são mostradas em relação ao dia do ciclo menstrual. E e F mostram, na forma de diagrama, as mudanças no folículo ovariano e no endotélio durante o ciclo. Ovulação no dia 14 do ciclo menstrual ocorre com o pico de hormônio luteinizante (LH) na metade do ciclo, representado pela linha tracejada vertical. A, arteríolas, FSH, hormônio foliculoestimulante; V, vênulas. (Segundo van de Wiele, R. L., Dyrenfurth, I. 1974. Pharmacol. Rev. 25, 189-217.)
Figura 36.3 Via biossintética para andrógenos e estrógenos, com os locais de ação
dos fármacos (ver Capítulo 34, Figura 34.5). A finasterida é usada na hiperplasia prostática benigna; e o anastrozol, para tratar o câncer de mama em mulheres pós-menopáusicas.
Os estrógenos, progestógenos (fármacos progesterona-símiles),
andrógenos e gonadotrofinas são descritos a seguir. A Figura 36.3 mostra as
vias biossintéticas.