Fármacos usados em prevenção e tratamento da asma

incomum (menos de 10% dos indivíduos asmáticos) e costuma associar-

se a pólipos nasais. Os indivíduos sensíveis a um AINE geralmente

também são sensíveis a outros inibidores da ciclo-oxigenase (COX)

quimicamente não correlatos, incluindo, algumas vezes, o paracetamol

(ver Capítulo 27). Estão implicadas a produção e a sensibilidade

anormais a leucotrienos. Os pacientes com asma sensível ao ácido

acetilsalicílico produzem mais cisteinil-leucotrienos e têm maior hiper-

responsividade das vias respiratórias a cisteinil-leucotrienos inalados do

que os asmáticos tolerantes ao ácido acetilsalicílico. Tal hiper-

responsividade das vias respiratórias reflete elevada expressão de

receptores a cisteinil-leucotrienos nas células inflamatórias, e isso é

infrarregulado (downregulated) pela dessensibilização ao ácido

acetilsalicílico. Ademais, o ácido acetilsalicílico e os fármacos

semelhantes ativam diretamente os eosinófilos e mastócitos nesses

pacientes por meio de mecanismos independentes da IgE.

 

FÁRMACOS USADOS EM PREVENÇÃO E TRATAMENTO

DA ASMA

Há duas categorias de fármacos antiasmáticos: broncodilatadores e anti-

inflamatórios. Os broncodilatadores revertem o broncospasmo da fase

imediata; os anti-inflamatórios inibem ou previnem os componentes

inflamatórios de ambas as fases (ver Figura 29.3). Essas duas categorias não

são mutuamente exclusivas: alguns fármacos classificados como

broncodilatadores também têm certo efeito anti-inflamatório.

Não é tarefa simples saber como melhor usar esses fármacos no

tratamento da asma. Uma diretriz sobre o tratamento da asma (BTS/SIGN,

2016) especifica uma abordagem gradual para adultos e crianças com asma

crônica. A doença muito leve pode ser tratada com broncodilatador de ação curta (em geral, um agonista β 2 inalatório de ação curta como o salbutamol ou a terbutalina, administrado quando necessário). No entanto, se os

pacientes precisarem dessa terapia mais de 3 vezes/semana, deve ser

adicionado um corticosteroide inalado de forma regular. Se a asma

permanecer descontrolada, o próximo passo é adicionar um broncodilatador

de ação prolongada (salmeterol ou formoterol); e/ou considerar aumentar

as doses de corticosteroide inalado. A teofilina, o tiotrópio (um antagonista

muscarínico de ação prolongada) ou os antagonistas de leucotrienos (como

o montelucaste) são opções de tratamento subsequentes em pacientes que

continuam sintomáticos. A adição de um corticosteroide oral regular (p. ex.,

prednisolona) é recomendada apenas no pequeno grupo de pacientes que

não atingem o controle adequado apesar das altas doses terapêuticas com os

outros agentes. Os corticosteroides são a base do tratamento, pois são os

únicos fármacos antiasmáticos que inibem de forma potente a ativação das

células T e, portanto, a resposta inflamatória nas vias respiratórias

asmáticas. O omalizumabe é uma opção naqueles com asma mal

controlada, apesar do tratamento com corticosteroides orais. O

cromoglicato (p. 378) tem efeito apenas discreto, sendo raramente usado na

atualidade.

 

Broncodilatadores

Os principais fármacos usados como broncodilatadores são agonistas β2-adrenérgicos; outros incluem teofilina, antagonistas dos receptores de

cisteinil-leucotrienos e antagonistas muscarínicos.

 

■ Agonistas β-adrenérgicos

Os agonistas β2-adrenérgicos são abordados no Capítulo 15. Seu efeito primário na asma é dilatar os brônquios por ação direta sobre os receptores β 2-adrenérgicos da musculatura lisa. Sendo antagonistas fisiológicos dos

broncoconstritores (ver Capítulo 2), relaxam o músculo brônquico

quaisquer que sejam os espasmógenos envolvidos. Também inibem a

liberação de mediadores de mastócitos e a liberação de TNF-α de

monócitos, além de aumentarem a remoção do muco por ação sobre os

cílios.

Os agonistas β2-adrenérgicos geralmente são administrados por inalação de aerossol, pó ou solução nebulizada (i. e., uma solução que foi convertida

em “nuvem” ou uma mistura de microgotas), mas alguns podem ser

administrados por via oral ou parenteral. Usa-se um inalador com válvula

medidora de dose para preparações em aerossol.

Duas categorias de agonistas β 2-adrenérgicos são usadas na asma.

 

• Agentes de ação curta: salbutamol e terbutalina. São administrados

por inalação; atuam imediatamente, o efeito máximo ocorre em 30 min

e a duração da ação é de 3 a 5 h; geralmente são usados “conforme a

necessidade” para controlar os sintomas

• Agentes de ação mais longa: por exemplo, salmeterol e formoterol.

Estes são administrados por inalação, e a duração de ação é de 8 a 12 h.

Não são usados “conforme a necessidade”, mas administrados

regularmente, 2 vezes/dia, como terapia complementar em pacientes

cuja asma não esteja adequadamente controlada com glicocorticoides.

Fármacos antiasmáticos: broncodilatadores

 

• Os agonistas dos β 2-adrenergicos (p. ex., salbutamol) são fármacos de primeira escolha

(ver detalhes no Capítulo 14):

– Atuam como antagonistas siológicos dos mediadores espasmogênicos, mas têm

pouco ou nenhum efeito sobre a hiper-reatividade brônquica

– O salbutamol é administrado por inalação; seus efeitos se iniciam imediatamente e

duram 3 a 5 h; também pode ser administrado por infusão intravenosa no estado de

mal asmático

– O salmeterol ou o formoterol são administrados regularmente por inalação; sua

duração de ação é de 8 a 12 h

• Teo lina (geralmente formulada como amino lina):

– É uma metilxantina

– Inibe fosfodiesterase e bloqueia receptores de adenosina

– Tem janela terapêutica estreita: os efeitos indesejáveis incluem arritmia cardíaca,

crises convulsivas e distúrbios gastrintestinais (GI)

– É administrada por via intravenosa (por infusão lenta) para estado de mal asmático

ou VO (em preparação de liberação contínua) como terapia complementar aos

corticosteroides inalatórios e agonistas β2 de ação prolongada (passo 4)

– É metabolizada no fígado pelo P450; sua concentração e meia-vida plasmática

(normalmente cerca de 12 h) aumentam em presença de disfunção hepática e

infecções virais

– Interage de modo importante com outros fármacos; alguns (p. ex., antimicrobianos

especí cos) aumentam a meia-vida da teo lina; outros (p. ex., anticonvulsivantes)

a diminuem

• Os antagonistas dos receptores de cisteinil-leucotrienos (p. ex., montelucaste) são

fármacos de terceira escolha para asma. Eles:

– Competem com cisteinil-leucotrienos pelos receptores CysLT1

– São usados principalmente como terapia complementar aos corticosteroides

inalatórios e agonistas β 2 de ação longa (passo 4).

 

Efeitos adversos

Os efeitos indesejáveis dos agonistas β2-adrenérgicos decorrem da absorção

sistêmica e são apresentados no Capítulo 15. No contexto de seu uso na

asma, o efeito adverso mais comum é o tremor; outros efeitos indesejáveis

são taquicardia e arritmia cardíaca.

 

Usos clínicos dos agonistas dos receptores β2-adrenérgicos como

broncodilatadores

 

• Fármacos de ação curta (salbutamol ou terbutalina, geralmente por inalação) para

prevenção ou tratamento dos sibilos em pacientes com doenças obstrutivas reversíveis das

vias respiratórias

• Fármacos de ação prolongada (salmeterol, formoterol) na prevenção de

broncospasmos (p. ex., à noite ou com o exercício) em pacientes que necessitem de terapia

a longo prazo com broncodilatadores.

 

■ Metilxantinas (ver Capítulos 17 e 49)

A teofilina (1,3-dimetilxantina), também usada como etilenodiamina de

teofilina (conhecida como aminofilina), é o principal fármaco terapêutico

desta classe e tem sido usada há muito tempo como broncodilatador.3 Aqui

a consideramos no contexto de doença respiratória, seu único uso

terapêutico atualmente.

Mecanismos de ação

O mecanismo da teofilina ainda não está claro. O efeito relaxante sobre a

musculatura lisa tem sido atribuído à inibição das isoenzimas da

fosfodiesterase (PDE), com resultante aumento do cAMP e/ou do GMPc

(ver Capítulo 4, Figura 4.10). No entanto, as concentrações necessárias para

inibir as enzimas isoladas excedem a faixa terapêutica das concentrações

plasmáticas.

O antagonismo competitivo da adenosina nos receptores A1 e A2 da

adenosina (ver Capítulo 17) pode contribuir, mas o inibidor da PDE

emprofilina, um potente broncodilatador, não é um antagonista da

adenosina.

A PDE tipo IV está implicada em células inflamatórias, e as

metilxantinas podem ter certo efeito anti-inflamatório. (O roflumilaste, um

inibidor da PDE tipo IV, é mencionado adiante no contexto de DPOC.)

A teofilina ativa a histona desacetilase (HDAC), que controla a

expressão gênica e pode, portanto, reverter a resistência aos efeitos anti-

inflamatórios dos corticosteroides (Barnes, 2006).

As metilxantinas são estimulantes do SNC (ver Capítulo 49), e a

estimulação respiratória pode ser benéfica em pacientes com DPOC que

sofrem de respiração reduzida e retenção de CO2. A cafeína tem um nicho

especial no tratamento da apneia da prematuridade (ver Capítulo 49).

Efeitos adversos

Quando a teofilina é empregada na asma, seus outros efeitos (sobre o SNC,

cardiovasculares, gastrintestinais [GI] e diuréticos) resultam em efeitos

colaterais indesejáveis (p. ex., insônia, nervosismo). A faixa de

concentração plasmática terapêutica é de 30 a 100 μmol/ ℓ , e os efeitos

adversos são comuns com concentrações acima de 110 μmol/ℓ; desse modo,

há uma janela terapêutica relativamente estreita. Podem ocorrer importantes efeitos cardiovasculares e no SNC, quando a concentração plasmática

excede 200 μmol/ ℓ . O efeito cardiovascular mais sério são arritmias

(principalmente durante a administração intravenosa de aminofilina), que

podem ser fatais. Podem ocorrer crises convulsivas com concentrações de

teofilina no limite superior da faixa terapêutica ou pouco acima dele, e

podem ser fatais em pacientes com comprometimento da respiração por

asma grave. O monitoriamento da concentração de teofilina é útil para a

otimização da dose.

 

Usos clínicos da teo lina

 

• Em conjunto com esteroides, em pacientes cuja asma não responde adequadamente a

agonistas β-adrenergicos 2

• Em conjunto com outros broncodilatadores e esteroides na DPOC

• IV (na forma de amino lina, uma combinação de teo lina com etilenodiamina para

aumentar sua solubilidade em água) na asma grave aguda.

 

Aspectos farmacocinéticos

A teofilina é administrada por via oral em preparação de liberação

prolongada. A aminofilina pode ser dada por injeção intravenosa lenta de

uma dose de ataque, seguida por infusão intravenosa.

A teofilina é bem absorvida do trato GI. É metabolizada pelas enzimas

P450 no fígado; a meia-vida média de eliminação é de cerca de 8 h em

adultos, mas há uma grande variação entre os indivíduos. A meia-vida

aumenta com hepatopatia, insuficiência cardíaca e infecções virais e

diminui nos grandes tabagistas (como resultado da indução enzimática,

levando ao aumento da depuração). Interações medicamentosas indesejáveis são clinicamente importantes: sua concentração plasmática

diminui com fármacos que induzem as enzimas P450 (incluindo

rifampicina, fenitoína e carbamazepina). A concentração aumenta por

fármacos que inibem as enzimas P450, como eritromicina, claritromicina,

ciprofloxacino, diltiazem e fluconazol. Isso é importante em vista da

estreita janela terapêutica; os antimicrobianos, como a claritromicina,

costumam ser iniciados quando os asmáticos são internados por conta de

uma crise grave precipitada por infecção pulmonar, e se a dose de teofilina

não for alterada, poderá sobrevir toxicidade grave.

 

■ Antagonistas de receptores muscarínicos

Os antagonistas de receptores muscarínicos são estudados em detalhes no

Capítulo 14. O ipratrópio, administrado por meio de inalação de aerossol,

é o único antagonista muscarínico de ação curta que é amplamente usado na

clínica como broncodilatador. Atualmente, estão disponíveis antagonistas

muscarínicos de ação prolongada inalados, tais como tiotrópio, aclidínio,

umeclidínio e glicopirrolato.

O ipratrópio é um derivado quaternário da atropina. Ele não faz

discriminação entre subtipos de receptores muscarínicos (ver Capítulo 14),

e é possível que seu bloqueio de autorreceptores M2 nos nervos colinérgicos aumente a liberação de acetilcolina e reduza a eficácia de seu antagonismo

nos receptores M 3 na musculatura lisa. Não é particularmente eficiente contra estímulos por alergênios, mas inibe o aumento da secreção de muco

que ocorre na asma e pode aumentar a depuração mucociliar das secreções

brônquicas. Não tem efeito sobre a fase inflamatória tardia da asma.

É um composto nitrogênio quaternário e, portanto, é altamente polar e

não é bem absorvido na circulação (ver Capítulo 9), limitando os efeitos

sistêmicos. O efeito máximo ocorre depois de aproximadamente 30 min após a inalação e persiste por 3 a 5 h. Tem poucos efeitos indesejáveis e, em

geral, é seguro e bem tolerado. Pode ser usado com agonistas β2-adrenérgicos, particularmente em situações agudas, no alívio sintomático.

Ver o boxe clínico a seguir, para os usos clínicos.

Os antagonistas muscarínicos de ação prolongada são também

compostos de amônio quaternário, desenhados para ter maior seletividade

para o receptor M3 e para se dissociarem do receptor muito lentamente, produzindo um efeito sustentado com uma dose diária regular. São com

frequência utilizados em conjunto com os agonistas β2-adrenérgicos de longa duração, em um inalador combinado, nos pacientes com DPOC.

 

Usos clínicos dos antagonistas de receptores muscarínicos inalados

 

• Para asma, como coadjuvante dos agonistas β-adrenérgicos e esteroides 2

• Para pacientes com DPOC, especialmente os fármacos de ação longa (p. ex., tiotrópio)

• Para broncospasmo precipitado por agonistas β-adrenérgicos. 2

 

■ Antagonistas dos receptores de cisteinil-leucotrienos

Os cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4) atuam nos receptores CysLT1

e CysLT2 (ver Capítulo 18), os quais são expressos na mucosa respiratória e nas células inflamatórias infiltrativas, mas a significância funcional de cada

um ainda não foi esclarecida. Os fármacos da classe “lucaste”

(montelucaste e zafirlucaste) antagonizam somente o receptor CysLT1.

Os lucastes inibem a asma induzida pelo exercício e diminuem

respostas precoces e tardias a alergênio inalatório. Eles dilatam as vias

respiratórias na asma leve, mas são menos eficazes que o salbutamol, com o

qual sua ação é aditiva. Reduzem a eosinofilia do escarro, mas não há evidências claras de que modifiquem o processo inflamatório subjacente na

asma crônica.

Os lucastes são administrados por via oral, em combinação com um

corticosteroide inalatório, e geralmente não são bem tolerados; os efeitos

adversos consistem principalmente em cefaleia e distúrbios GI.

 

■ Antagonistas dos receptores H 1 da histamina

Embora os mediadores de mastócitos, incluindo a histamina, atuem na fase

imediata da asma alérgica (ver Figura 29.3) e em alguns tipos de asma

induzida por exercício, os antagonistas dos receptores H 1 da histamina não têm lugar de rotina na terapia. Contudo, podem ser discretamente eficazes

na asma atópica leve, especialmente quando esta é precipitada por liberação

aguda de histamina em pacientes com alergia concomitante, como febre do

feno intensa.

 

Agentes anti-inflamatórios

 

■ Glicocorticoides

Os glicocorticoides (ver Capítulo 34) são os principais fármacos usados no

tratamento da asma devido à sua ação anti-inflamatória. Não são

broncodilatadores, mas impedem a progressão da asma crônica e são

eficazes na asma grave aguda (ver boxe clínico, p. 378).4

Ações e mecanismo

A base da ação anti-inflamatória dos glicocorticoides é discutida no

Capítulo 34. Uma ação importante e de relevância para a asma é que eles

restringem a proliferação clonal das células Th por meio da redução da

transcrição do gene da IL-2 e diminuem a formação de citocinas, em

particular as citocinas Th2, que recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis por promover a produção de IgE e a expressão de receptores

de IgE. Os glicocorticoides também inibem a geração dos vasodilatadores

PGE2 e PGI2 por inibirem a indução de COX-2 (ver Capítulo 18, Figura

18.3). Por indução da anexina-1 (ver Figura 18.3), poderiam inibir a

produção de leucotrienos e do fator ativador de plaquetas, embora não haja

atualmente evidência direta de que a anexina-1 esteja envolvida na ação

terapêutica dos glicocorticoides no ser humano.

Os corticosteroides inibem o influxo, induzido por alergênios, de

eosinófilos para o pulmão. Os glicocorticoides suprarregulam (upregulate)

os receptores β2-adrenérgicos, diminuem a permeabilidade microvascular e reduzem indiretamente a liberação de mediadores dos eosinófilos, inibindo

a produção de citocinas (p. ex., IL-5 e fator estimulador de colônias de

granulócitos-macrófagos) que ativam os eosinófilos. A redução da síntese

de IL-3 (a citocina que regula a produção de mastócitos) pode explicar por

que o tratamento a longo prazo com esteroides finalmente reduz o número

de mastócitos na mucosa respiratória e, por isso, suprime a resposta de fase

inicial a alergênios e ao exercício.

Os glicocorticoides são, algumas vezes, ineficazes, mesmo em doses

altas, por motivos não completamente entendidos. Muitos mecanismos

individuais poderiam contribuir para a resistência aos glicocorticoides.

Vinculou-se este fenômeno ao número de receptores de glicocorticoides,

mas, em algumas situações, outros mecanismos estão claramente em jogo –

por exemplo, a redução da atividade da histona desacetilase (HDAC) pode

ser importante nos tabagistas.

Os principais compostos usados são beclometasona, budesonida,

fluticasona, mometasona e ciclesonida. São administrados por inalação

por meio de um inalador com válvula medidora de dose ou inalador de pó

seco, sendo atingido o efeito pleno sobre a hiper-responsividade brônquica somente depois de semanas ou meses de terapia. Existem agora várias

formulações de inaladores em que os corticosteroides inalados são

combinados com agonistas β 2-adrenérgicos de ação de longa duração

(Cohen et al., 2016). Os glicocorticoides orais (ver Capítulo 34) são

reservados para pacientes com doenças mais graves.

Efeitos adversos

São incomuns os efeitos indesejáveis graves com esteroides inalados.

Podem ocorrer candidíase orofaríngea (sapinho; ver Capítulo 54) (os

linfócitos T são importantes na proteção contra infecção fúngica), bem

como irritação da garganta e voz rouca, mas o uso de “espaçadores”, que

diminuem a deposição orofaríngea do fármaco e aumentam a deposição nas

vias respiratórias, reduz esses problemas. Doses altas regulares de

glicocorticoides inalatórios podem produzir certa supressão da suprarrenal,

particularmente em crianças, sendo necessário que elas carreguem um

“cartão de esteroides” (ver Capítulo 34). Isso é menos provável com

fluticasona, mometasona e ciclesonida, pois esses fármacos são pouco

absorvidos do trato GI e passam por metabolismo pré-sistêmico quase

completo. Os efeitos indesejáveis dos glicocorticoides orais são fornecidos

na Figura 34.7.

 

■ Cromoglicato e nedocromila

Estes dois fármacos, de estrutura e propriedades químicas similares, quase

não são usados atualmente para o tratamento da asma. Embora muito

seguros, eles apresentam efeitos anti-inflamatórios fracos e curta duração de

ação. São administrados por meio de inalação em forma de aerossóis ou pó

seco e podem ser também usados topicamente para conjuntivite ou rinite

alérgica. Não são broncodilatadores, não tendo efeito direto sobre a

musculatura lisa nem inibindo as ações de qualquer dos estimulantes de musculatura lisa conhecidos. Administrados profilaticamente, eles reduzem

as respostas asmáticas imediatas e de fase tardia e reduzem a hiper-

reatividade brônquica.

 

Usos clínicos dos glicocorticoides na asma

 

• Os pacientes que necessitam de uso regular de broncodilatadores devem ser considerados

para tratamento com glicocorticoides (p. ex., beclometasona inalada em baixa dose)

• Os pacientes afetados mais gravemente são tratados com fármacos inalados de alta

potência (p. ex., uticasona)

• Os pacientes com exacerbações agudas de asma podem precisar de hidrocortisona

intravenosa e prednisolona oral

• Caso as condições clínicas estejam em rápida deterioração, pode ser necessário usar a

prednisolona oral em “curso de resgate” em qualquer estágio de gravidade

• Para alguns asmáticos em estado grave, é necessário tratamento prolongado com

prednisolona oral, além dos broncodilatadores e esteroides inalatórios.

 

Seu mecanismo de ação não está completamente elucidado. O

cromoglicato é um “estabilizador de mastócitos”, impedindo liberação de

histamina dos mastócitos. No entanto, essa não é a base para sua ação na

asma, porque os compostos que são mais potentes que o cromoglicato para

inibir a liberação de histamina dos mastócitos são ineficazes contra a asma.

 

■ Tratamento com anti-IgE

O omalizumabe é um anticorpo anti-IgE monoclonal humanizado. Tem

efeito em pacientes com asma alérgica, bem como na rinite alérgica. Tem

considerável interesse teórico (ver revisão de Holgate et al., 2005), mas é caro, e o seu papel clínico é essencialmente nos pacientes com asma

alérgica grave persistente mediada por IgE confirmada que necessitam de

tratamento contínuo ou frequente com corticosteroides orais, apesar da

utilização de outras terapias-padrão.

 

■ Inibição da interleucina-5

A asma eosinofílica é uma variante reconhecida para a qual estão agora

disponíveis terapias específicas (tais como o mepolizumabe ou o

reslizumabe) dirigidas à IL-5 humana. A IL-5 é a citocina-chave envolvida

em crescimento, diferenciação e ativação de eosinófilos. Anticorpos que

inibem a sinalização de IL-5 resultam na redução da produção e da

sobrevivência de eosinófilos que medeiam o processo inflamatório alérgico

em pacientes com asma.

 

■ Fármacos em desenvolvimento

Existem vários novos agentes direcionados para mediadores da inflamação

eosinofílica das vias respiratórias (Bel e Ten Brinke, 2017). Alguns

exemplos destes alvos de citocinas e agentes associados são a IL-15

(tralocinumabe), a IL-4 (dupilumaba) e a linfopoietina estromal tímica

(tezepelumabe). Os inibidores da prostaglandina D2 (ver Figura 29.3) estão

atualmente em ensaios clínicos (fevipiprante e timapiprant).