Rang e Dale: Farmacologia
Leucotrienos
Leucotrienos (leuco, por se encontrarem nos leucócitos, e trienos, por
conterem um sistema triplo de ligações duplas; ver Figura 18.2)
compreendem duas categorias principais – leucotrienos quimiotáticos
(LTB4) e cisteinil (ou sufidopeptídio) (LTC4, D4, E4 e F4). Ambos os tipos são sintetizados a partir do ácido araquidônico por lipo-oxigenases. Essas
enzimas citosólicas solúveis encontram-se majoritariamente em pulmões,
plaquetas, mastócitos e leucócitos. A enzima principal desse grupo é a 5-
lipo-oxigenase. Na ativação celular, essa enzima desloca-se para a
membrana nuclear, local em que se associa a uma proteína acessória crucial,
denominada proteína de ativação da 5-lipo-oxigenase ou FLAP (five-
lypoxygenase activating protein). A 5-lipo-oxigenase incorpora um grupo
hidroperóxido no C5 do ácido araquidônico para formar o ácido 5-
hidroperoxitetraenoico (5-HPETE, ver Figura 18.4), que é posteriormente
convertido para o leucotrieno (LT)A4 instável. Este pode ser convertido
enzimaticamente em LTB4 ou, ao utilizar uma via separada, conjugar-se
com a glutationa em leucotrienos cisteínicos LTC 4, LTD4, LTE4 e LTF4. Esses leucotrienos são produzidos principalmente por eosinófilos,
mastócitos, basófilos e macrófagos. Os conjuntos dessas substâncias
constituem a atividade biológica conhecida como substância de resposta
lenta da anafilaxia (SRS-A; do inglês, slow-reacting substance of
anaphylaxis), um fator broncoconstritor encontrado nos pulmões de
cobaias, há muitos anos, durante a anafilaxia e, consequentemente,
considerado importante na asma.
Usos clínicos dos prostanoides
• Ginecologia e obstetrícia (ver Capítulo 36):
– Interrupção da gravidez: gemeprosta ou misoprostol (uma prostaglandina [PG]E
análoga metabolicamente estável
– Indução do trabalho de parto: dinoprostona ou misoprostol
– Hemorragia pós-parto: carboprosta
• Gastrintestinal:
– Para prevenir úlceras associadas ao uso de fármacos anti-in amatórios não
esteroides: misoprostol (ver Capítulo 31)
• Cardiovascular:
– Para manter a permeabilidade do canal arterial até a correção cirúrgica do defeito nos
bebês com determinadas malformações cardíacas congênitas: alprostadil (PGE1)
– Para inibir a agregação plaquetária (p. ex., durante a hemodiálise): epoprostenol
(PGI2) principalmente se a heparina for contraindicada
– Hipertensão pulmonar primária: epoprostenol (ver Capítulo 23)
• Oftalmologia:
– Glaucoma de ângulo aberto: gotas oftálmicas de latanoprosta.
O LTB4 é principalmente produzido pelos neutrófilos. As lipoxinas e outros produtos ativos, alguns com propriedades anti-inflamatórias, também
são produzidos a partir do ácido araquidônico por esta via (ver Figuras 18.2
e 18.4).
O LTB4 é metabolizado nos neutrófilos pela enzima citocromo P450 presente na membrana celular e, posteriormente, oxidado a 20-carboxi-LTB 4. Os LTB4 e LTD4 são transformados em LTE4, este último excretado pela urina.