Rang e Dale: Farmacologia
Introdução
Neste capítulo, serão examinados os efeitos de fármacos sobre o coração,
sob três tópicos principais:
1. Frequência e ritmo.
2. Contração do miocárdio.
3. Metabolismo e fluxo sanguíneo.
Naturalmente, os efeitos de fármacos nesses aspectos da função cardíaca
não são independentes entre si. Por exemplo, se um fármaco afetar as
propriedades elétricas da membrana celular do miocárdio, provavelmente
influenciará o ritmo cardíaco e a contração miocárdica. De modo
semelhante, um fármaco que afete a contração, inevitavelmente, alterará
também o metabolismo e o fluxo sanguíneo. Não obstante, do ponto de
vista terapêutico, essas três classes de efeitos representam objetivos clínicos
distintos com relação ao tratamento, respectivamente, de arritmias
cardíacas, insuficiência cardíaca e insuficiência coronariana (como ocorre
durante a angina de peito ou o infarto agudo do miocárdio [IAM]).
FISIOLOGIA DA FUNÇÃO CARDÍACA
FREQUÊNCIA E RITMO CARDÍACOS
As câmaras cardíacas normalmente se contraem de maneira coordenada,
bombeando sangue eficientemente por uma via determinada pelas valvas. A
coordenação da contração é efetuada por um sistema de condução
especializado. O ritmo sinusal normal é gerado por impulsos de marca-
passo que se originam no nó sinoatrial (SA) e são conduzidos em
sequência, através de átrios, nó atrioventricular (AV), feixe de His, fibras de
Purkinje e ventrículos. As células cardíacas devem sua excitabilidade
elétrica a canais da membrana plasmática sensíveis à voltagem, seletivos para vários íons, incluindo Na+, K+ e Ca2+, cujas estrutura e função estão
descritas no Capítulo 4. As características eletrofisiológicas do músculo
cardíaco que o distinguem de outros tecidos excitáveis incluem:
• Atividade de marca-passo
• Ausência de corrente de Na+ rápida nos nós SA e AV, em que a corrente
lenta de entrada de Ca2+ inicia os potenciais de ação
• Potencial de ação prolongado (“platô”) e período refratário longo
• Influxo de Ca2+ durante o platô.
Várias dessas características especiais do ritmo cardíaco relacionam-se com
as correntes de Ca2+. O coração contém canais de cálcio intracelulares (p.
ex., os receptores de rianodina e canais de cálcio ativados por trifosfato de
inositol, descritos no Capítulo 4, que são importantes na contração do
miocárdio) e canais de cálcio voltagem-dependentes na membrana
plasmática, que são importantes para o controle de frequência e ritmo
cardíacos. O principal tipo de canal de cálcio voltagem-dependente no
miocárdio funcional do adulto é o canal tipo L, que também é importante na
musculatura lisa vascular; os canais do tipo L são importantes em regiões
especializadas em condução, bem como no miocárdio ativo.
O potencial de ação de uma célula muscular cardíaca ideal é mostrado
na Figura 22.1A e se divide em cinco fases: 0 (despolarização rápida), 1
(repolarização parcial), 2 (platô), 3 (repolarização) e 4 (marca-passo).
▼ Os mecanismos iônicos subjacentes a estas fases podem ser
resumidos como mostrado a seguir.
Fase 0, despolarização rápida, ocorre quando o potencial de membrana
alcança um limiar de disparo crítico (cerca de −60 mV), no qual a
corrente de entrada de Na+ que passa através dos canais de sódio
voltagem-dependentes torna-se grande o suficiente para produzir uma
despolarização regenerativa (”tudo ou nada“). Esse mecanismo é o
mesmo responsável pela geração de potencial de ação nos neurônios
(ver Capítulo 4). A ativação dos canais de sódio por despolarização da
membrana é transitória, e se a membrana permanecer despolarizada por
mais que alguns milissegundos, esses canais se fecharão novamente
(inativação). Encontram-se, portanto, fechados durante o platô do
potencial de ação e permanecem indisponíveis para início de outro
potencial de ação até que a membrana se repolarize.
Fase 1, repolarização parcial, ocorre à medida que a corrente de Na+ é
inativada. Pode haver, também, uma corrente de saída transitória,
sensível à voltagem.
Fase 2, o platô, decorre de uma corrente de entrada de Ca2+. Os canais
de cálcio mostram um padrão de ativação e inativação sensível à
voltagem, qualitativamente semelhante aos canais de sódio, mas com
uma evolução temporal muito mais lenta. O platô é auxiliado por uma
propriedade especial da membrana do músculo cardíaco conhecida
como retificação em sentido interno, o que significa que a condutância
ao K+ cai a um nível baixo quando a membrana é despolarizada. Por
causa disso, há pouca tendência para uma corrente de saída de K+ que
restaure o potencial de repouso da membrana durante o platô, de modo
que uma corrente de entrada de Ca2+ relativamente pequena é suficiente
para manter o platô. Uma corrente de sódio persistente (I Nap) também
contribui para o platô; este é muito pequeno comparado com o
componente rápido da corrente de sódio, mas à medida que flui ao
longo do potencial de ação, contribui substancialmente para a carga de
sódio durante cada ciclo cardíaco e é um dos principais contribuintes
para arritmias isquêmicas e um alvo farmacológico (p. 284).
Fase 3, repolarização, ocorre à medida que é inativada a corrente de
Ca2+ e é ativada uma corrente de saída retificadora de K+ tardia
(análoga, porém muito mais lenta que a corrente de K+ que causa
repolarização em fibras nervosas; ver Capítulo 4), produzindo uma
corrente de saída de K+. Esta é ampliada por outra corrente de K+, que é
ativada por altas concentrações intracelulares de Ca2+, [Ca2+] i, durante o
platô e, às vezes, também por outras correntes de K+, incluindo uma por
meio de canais ativados pela acetilcolina (p. 277), e outra que é ativada
pelo ácido araquidônico liberado em condições patológicas, como no
IAM.
Fase 4, o potencial de marca-passo, é uma despolarização gradual
durante a diástole. A atividade de marca-passo é normalmente
encontrada somente em tecido nodal e de condução. O potencial de
marca-passo é causado por uma combinação do aumento das correntes
de entrada com o declínio das correntes de saída durante a diástole. Em
geral, é mais rápido nas células do nó SA, que, portanto, atuam como
marca-passo para o coração inteiro. As células do nó SA têm uma
condutância basal maior para Na+ do que os miócitos atriais ou
ventriculares, levando à maior corrente basal de entrada. Além disso, a
inativação dos canais de cálcio voltagem-dependentes gradualmente
diminui durante a diástole, resultando em uma crescente corrente de
entrada de Ca2+ no período final desse processo. A ativação de canais de
cálcio do tipo T durante a fase final da diástole contribui para a
atividade de marca-passo do nó SA. O potencial de membrana negativo
no início da diástole ativa um canal de cátions que é permeável ao Na+ e
K+ e dá origem a mais uma corrente de entrada denominada If.1 Um
inibidor desta corrente, a ivabradina, provoca bradicardia e é usado
terapeuticamente (ver adiante). Várias correntes de saída voltagem e
tempo-dependentes desempenham também seu papel: a corrente de K+
retificadora tardia (IK), que é ativada durante o potencial de ação, é
“desligada” pelo potencial de membrana negativo no início da diástole.
A corrente originada pela bomba eletrogênica de Na+/K+ também
contribui para a corrente de saída durante o potencial de marca-passo.
Figura 22.1 Potencial de ação cardíaco. A. Fases do potencial de ação: 0, despolarização rápida; 1, repolarização parcial; 2, platô; 3, repolarização; 4, despolarização de marca-passo. O painel inferior mostra as alterações acompanhantes na condutância da membrana para Na + + 2+ , K e Ca. B. Condução do impulso através do coração com o traçado do eletrocardiograma (ECG) correspondente. Observe que o retardo mais longo ocorre no nó atrioventricular (AV), em que o potencial de ação tem uma onda caracteristicamente lenta. SA, sinoatrial.
A Figura 22.1B mostra a configuração do potencial de ação em diferentes
partes do coração. A fase 0 está ausente nas regiões nodais, em que a
velocidade de condução é correspondentemente lenta (~5 cm/s), em
comparação com outras regiões, como as fibras de Purkinje (velocidade de
condução de ~200 cm/s), que transmitem o potencial de ação rapidamente
aos ventrículos. As regiões que necessitam de uma corrente de entrada rápida apresentam um período refratário muito mais prolongado do que as
regiões de condução rápida. Isso só ocorre porque leva um tempo
considerável (algumas centenas de milissegundos) para a recuperação da
corrente de entrada lenta após sua inativação durante o potencial de ação, e
porque o período refratário ultrapassa o potencial de ação. Nas fibras de
condução rápida, a inativação da corrente de Na+ recupera-se rapidamente e
a célula se torna excitável, novamente, quase no momento em que é
repolarizada.
O padrão organizado do ritmo sinusal pode alterar-se por cardiopatia ou
pela ação de fármacos ou hormônios circulantes, e uma aplicação
terapêutica importante dos fármacos é restaurar um ritmo cardíaco normal
no local em que tenha sido alterado. A causa mais comum de arritmia
cardíaca é a cardiopatia isquêmica, e muitas mortes após IAM resultam da
fibrilação ventricular (FV), e não diretamente por falha da estrutura
contrátil devido à morte de miócitos cardíacos. A fibrilação é um estado no
qual as câmaras do coração param de contrair-se de modo coordenado, pois
o ritmo é substituído por atividade elétrica caótica, causando contrações
rápidas e descoordenadas nos ventrículos ou átrios que não suportam o
débito cardíaco das câmaras afetadas.
Distúrbios do ritmo cardíaco
Clinicamente, as arritmias são classificadas de acordo com:
• Local de origem da anormalidade – atriais, juncionais ou ventriculares
• Aumento da frequência (taquicardia) ou sua diminuição (bradicardia).
As arritmias podem causar palpitações (percepção dos batimentos
cardíacos) ou sintomas de hipoperfusão cerebral (sensação de desmaio
iminente ou perda de consciência). Seu diagnóstico depende do ECG de superfície, e os detalhes estão além do propósito deste livro – ver Opie e
Gersh (2013). Os tipos mais comuns de taquiarritmia são a fibrilação atrial
(FA), em que os batimentos cardíacos são completamente irregulares, e a
taquicardia supraventricular (TSV), em que os batimentos cardíacos são
rápidos, mas regulares. São comuns os batimentos ectópicos ocasionais
(ventriculares ou supraventriculares). As taquiarritmias ventriculares
sustentadas são menos comuns, porém muito mais graves; incluem a
taquicardia ventricular e a fibrilação ventricular, nas quais a atividade
elétrica nos ventrículos é completamente caótica e o débito cardíaco cessa.
As bradiarritmias incluem vários tipos de bloqueio cardíaco (p. ex., no nó
AV ou SA) e a parada completa da atividade elétrica (“parada assistólica”).
Em geral, não se sabe ao certo quais dentre os vários mecanismos
discutidos adiante são responsáveis. Estes mecanismos celulares, todavia,
fornecem um ponto de partida útil para compreender como funcionam os
antiarrítmicos. Quatro fenômenos básicos são subjacentes aos distúrbios do
ritmo cardíaco:
1. Retardo da pós-despolarização.
2. Reentrada.
3. Atividade de marca-passo ectópico.
4. Bloqueio cardíaco.
A principal causa de retardo da pós-despolarização é uma [Ca2+]i anormalmente elevada, o que desencadeia uma corrente de entrada e, por
isso, uma série de potenciais de ação anormais (Figura 22.2). A pós-
despolarização decorre de uma corrente de entrada resultante, conhecida
como corrente de entrada transitória. Uma elevação da [Ca2+]i ativa a troca de Na+/Ca2+. Isso transfere um Ca2+ para fora da célula, em troca da entrada
de três Na+, resultando em influxo de uma carga positiva e, por isso, em despolarização da membrana. A [Ca2+] i aumentada também contribui para a despolarização através da abertura dos canais de cátions não seletivos na
membrana plasmática. Consequentemente, a hipercalcemia (que eleva a
entrada de Ca2+) promove a pós-despolarização. A hipopotassemia também
influencia a repolarização, por meio de um efeito sobre o mecanismo de
comporta dos canais de potássio retificadores tardios cardíacos. Muitos
fármacos, inclusive aqueles cujos principais efeitos são exercidos sobre
outros órgãos, retardam a repolarização cardíaca por ligação ao potássio ou
a outros canais cardíacos ou por influência de concentrações de eletrólitos
(Roden, 2008). A repolarização retardada, evidenciada pelo prolongamento
do intervalo QT no ECG, aumenta a entrada de Ca2+ durante o potencial de
ação prolongado, levando à pós-despolarização, que traz o risco de causar
arritmias ventriculares perigosas. O prolongamento do intervalo QT é uma
preocupação no desenvolvimento de fármacos (ver Fármacos
antiarrítmicos, pp. 279-283; ver Capítulo 60).
Figura 22.2 Pós-despolarização em músculo cardíaco registrada em seio coronário
de cão na presença de norepinefrina. O primeiro estímulo (S1) causa um potencial de ação seguido por uma pequena pós-despolarização. À medida que diminui o intervalo S2-S3, a pós-despolarização fica maior ( † ) até que desencadeia uma série indefinida de potenciais de ação (‡). (Adaptada de Wit, A.L., Cranefield, P.F., 1977. Circ. Res. 41, 435.)
Normalmente, o potencial de ação cardíaco extingue-se depois de ter
ativado os ventrículos, porque é cercado pelo tecido refratário, que acabou
de atravessar. A reentrada (Figura 22.3) descreve uma situação em que o
impulso reexcita regiões do miocárdio depois de passado o período
refratário, causando circulação contínua dos potenciais de ação. Pode
resultar de anomalias anatômicas ou, mais frequentemente, de lesão do
miocárdio. A reentrada é subjacente a muitos tipos de arritmias, cujo padrão
depende do local do circuito reentrante, que pode estar em átrios,
ventrículos ou tecido nodal. Um simples anel de tecido pode dar origem a
um ritmo reentrante se houver um bloqueio de condução transitório ou
unidirecional. Normalmente, um impulso originado em qualquer ponto do
anel se propagará em ambas as direções e será extinto quando os dois
impulsos se encontrarem, mas, se uma área lesionada causar um bloqueio
transitório (de modo que um impulso seja bloqueado, mas o segundo
consiga atravessar; Figura 22.3) ou um bloqueio unidirecional, poderá
ocorrer circulação contínua do impulso. Isso é conhecido como movimento
circular e foi demonstrado, experimentalmente, em anéis de tecidos de
águas-vivas há muitos anos.
Embora o marca-passo fisiológico resida no nó SA, outros tecidos
cardíacos podem assumir atividade de marca-passo. Isso fornece um
mecanismo de segurança na eventualidade de uma falha do nó SA, mas
também pode desencadear taquiarritmias. A atividade ectópica de marca-
passo é incentivada pela atividade simpática e por despolarização parcial,
que pode ocorrer durante isquemia. As catecolaminas, atuando sobre
receptores β 1-adrenérgicos (p. 276, aumentam a taxa de despolarização durante a fase 4 e podem fazer com que partes normalmente em repouso do coração assumam um ritmo espontâneo. Várias taquiarritmias (p. ex., FA
paroxística) podem ser desencadeadas por circunstâncias associadas ao
aumento da atividade simpática. A dor (p. ex., durante o IAM) desencadeia
a descarga simpática e a liberação de epinefrina da glândula suprarrenal,
aumentando a excitabilidade miocárdica. A despolarização parcial
decorrente de lesão isquêmica também causa atividade anormal de marca-
passo.
Figura 22.3 Geração de um ritmo reentrante por uma área de miocárdio lesionada.
A área lesionada (marrom) conduz apenas em uma direção. Isso perturba o padrão normal de condução e permite que ocorra circulação contínua do impulso.
O bloqueio cardíaco decorre de fibrose ou lesão isquêmica do sistema
de condução (muitas vezes no nó AV). No bloqueio cardíaco completo, os
átrios e ventrículos batem independentemente entre si, pulsando os
ventrículos em uma frequência lenta determinada pelo marca-passo, que
assume o comando distalmente ao bloqueio. Uma falha completa
esporádica da condução AV causa períodos súbitos de perda de consciência (crises de Stokes-Adams) e é tratada pela implantação de um marca-passo