Rang e Dale: Farmacologia
Toxicidade do fármaco
O Meyler’s Side Effects of Drug é uma fonte abrangente de cobertura
detalhada de livros-textos e regularmente atualizada sobre RAF e suas
manifestações clínicas (Aronson, 2015).
TOXICIDADE DO FÁRMACO
TESTES DE TOXICIDADE
Realizam-se testes de toxicidade em animais com novos fármacos para se
identificarem eventuais riscos em potencial antes de estes serem
administrados a seres humanos. Isso envolve a aplicação de grande espectro
de testes em diferentes espécies, com a administração do fármaco por
longos períodos, monitoramento regular de anomalias fisiológicas e
bioquímicas e exame detalhado após a morte do animal, ao final dos
experimentos, a fim de se detectar qualquer anomalia em geral ou
histológica. Testes de toxicidade são realizados com doses bem acima dos
limites de ação terapêuticos esperados e estabelecem quais tecidos ou
órgãos são possíveis “alvos” de efeitos tóxicos do fármaco. Testes de
recuperação são realizados para se estimar se os efeitos tóxicos são
reversíveis, e as mudanças irreversíveis, como carcinogênese e
neurodegeneração, recebem atenção particular. A premissa básica é que os
efeitos tóxicos causados por fármacos sejam semelhantes em seres humanos
e em outros animais. Há, contudo, grandes variações interespécies,
sobretudo em enzimas que metabolizam fármacos; em consequência, um
metabólito tóxico formado em uma espécie pode não ser formado em outra,
e, portanto, os testes de toxicidade em animais nem sempre são modelos
confiáveis. O pronetalol, o primeiro antagonista de receptor β-adrenérgico
sintetizado, não foi desenvolvido devido à carcinogênese em camundongos;
posteriormente, percebeu-se que a carcinogênese ocorria apenas na linhagem testada – mas, a essa altura, outros β-bloqueadores já estavam em
desenvolvimento.
Efeitos tóxicos podem variar de insignificantes a tão graves que
impedem o futuro desenvolvimento do composto. Níveis intermediários de
toxicidade são mais aceitáveis nos fármacos direcionados a doenças graves
(p. ex., AIDS ou cânceres), e quase sempre é difícil tomar decisões quanto a
prosseguir ou não em seu desenvolvimento. Quando o desenvolvimento
prossegue, o monitoramento de sua segurança deve ser concentrado no
sistema “identificado” como possível alvo de toxicidade por testes em
animais.2 A segurança de um fármaco (o oposto da toxicidade) só pode ser
estabelecida com o uso em seres humanos.
Tipos de toxicidade de fármacos
• Os efeitos tóxicos dos fármacos podem ser:
– Relacionados com a principal ação farmacológica (p. ex., sangramento com
anticoagulantes), podendo ser em geral previstos a partir do conhecimento dos
locais-alvo
– Não relacionados com a principal ação farmacológica (p. ex., lesão hepática com
paracetamol). Isso pode ser difícil de prever, e por vezes é chamado lesão “fora de
alvo”, colateral ou do espectador
• Algumas reações adversas que ocorrem com doses terapêuticas normais são inicialmente
imprevisíveis, graves e incomuns (p. ex., agranulocitose com o carbimazol). Tais reações
(designadas como idiossincráticas) são, quase inevitavelmente, detectadas apenas após a
utilização difundida de um novo fármaco. Às vezes, é possível desenvolver um teste para
excluir indivíduos suscetíveis à exposição do fármaco (p. ex., variantes do DNA
mitocondrial/suscetibilidade aumentada à ototoxicidade provocada pelos
aminoglicosídios)
• Efeitos adversos não relacionados com a principal ação de um fármaco são quase sempre
causados por metabólitos reativos e/ou reações imunológicas.