Rang e Dale: Farmacologia
Sinalização química na via nociceptiva
respostas simpáticas podem produzir dor intensa, fenômeno descrito
clinicamente como dor mediada pelo simpático. A dor neuropática responde
muito pouco a analgésicos convencionais, mas pode ser aliviada por agentes
antidepressivos e antiepilépticos (p. 559).
SINALIZAÇÃO QUíMICA NA VIA NOCICEPTIVA
Quimiossensibilidade das terminações nervosas nociceptivas
Na maioria dos casos, a estimulação das terminações nociceptivas na
periferia tem origem química. O excesso de estímulos mecânicos ou
térmicos obviamente pode causar dor aguda, mas a persistência de tal dor,
depois de removido o estímulo, ou a dor decorrente de alterações
inflamatórias ou isquêmicas nos tecidos, em geral, reflete alteração do
ambiente químico dos aferentes de dor. O atual estado de conhecimentos é
resumido na Figura 43.5.
■ Canais TRP | Sensação térmica e dor
A família dos canais dos receptores transitórios de potencial (TRP; do
inglês, transient receptor potential) compreende aproximadamente 27 ou
mais canais iônicos estruturalmente relacionados, que servem para grande
variedade de funções fisiológicas (Nilius e Szallasi, 2014). Dentro dessa
família existe um grupo de canais presentes nos neurônios sensitivos que
são ativados tanto por estímulos térmicos, por intermédio de uma ampla
variação de temperaturas, quanto por agentes químicos (Tabela 43.1). A
respeito de dor, os canais mais importantes são o TRPV1, TRPM8 e
TRPA1.
Figura 43.5 Canais, receptores e mecanismos de transdução de terminações
aferentes nociceptivas. São mostrados somente os canais principais dos receptores. Os canais controlados por ligantes incluem os canais iônicos sensíveis a ácido (ASIC), os canais sensíveis ao ATP (receptores P2X) e o canal sensível à capsaicina (TRPV1), que também é sensível a prótons e à temperatura. São mostrados vários receptores facilitadores e inibitórios acoplados à proteína G (GPCR), os quais regulam a função dos canais por intermédio de vários sistemas de segundos mensageiros. Fatores de crescimento, como o fator de crescimento neural (NGF), atuam por meio de receptores ligados a quinases (TrkA) para controlar a função dos canais iônicos e a expressão de genes. Receptor B , receptor tipo 2 da bradicinina; PKA, proteinoquinase A; PKC, 2
proteinoquinase C.
Tabela 43.1 Canais TRP termossensíveis expressos pelos
neurônios sensitivos.
Tipo do canal TRPA1 TRPM8 TRPV4 TRPV3 TRPV1 TRPV2
Temperatura
de ativação < 17 8 a 28 > 27 > 33 > 43 > 52
(°C)
Ativadores 9 Icilina Óleo de Mentol Icilina 4αPDD Cânfora Capsaicina Δ-THC
químicos Wintergreen Eucalipto Mentol Prótons
(da planta Geraniol Eugenol Anandamida Gaultheria Cânfora procumbens) Resiniferatoxina Óleo mostarda Eugenol
4αPDD, 12,13-didecanoato de 4-alfaforbol; Δ9-THC, Δ9-tetra-hidrocanabinol; TRP, receptor transitório de proteína.
▼ A capsaicina, substância encontrada nas pimentas que lhes dá sua
característica picante, excita seletivamente terminações nervosas
nociceptivas, causando intensa dor se injetada na pele ou aplicada a
estruturas sensíveis como a córnea.1 Seu efeito é produzido por meio da
ativação de TRPV1.2 Os agonistas, como a capsaicina, abrem o canal,
que é permeável a Na+, Ca2+ e outros cátions, causando despolarização e
início de potenciais de ação. O grande influxo de Ca2+ nas terminações
nervosas periféricas também resulta em liberação de peptídios
(principalmente substância P e CGRP), causando intensas respostas
vasculares e outras respostas fisiológicas. O influxo de Ca2+ pode ser
suficiente para causar degeneração nervosa (ver Capítulo 41). Aplicada
topicamente, a capsaicina reduz a dor neuropática e osteoartrítica por
este mecanismo, mas o forte efeito irritante inicial é uma grande
desvantagem.
O TRPV1 responde não somente aos agonistas semelhantes à
capsaicina, mas também a outros estímulos (ver Tabela 43.1), incluindo
temperaturas superiores a 42°C (o limiar para dor) e concentrações de
prótons na faixa micromolar (pH 5,5 e inferior), o que também causa
dor. Portanto, o receptor apresenta características “polimodais”
incomuns e acredita-se que desempenhe um papel central na
nocicepção. Assim como muitos outros receptores ionotrópicos, o
TRPV1 é modulado pela fosforilação, e várias substâncias causadoras
de dor que atuam por intermédio dos receptores acoplados à proteína G
(p. ex., bradicinina) agem sensibilizando o TRPV1. Uma pesquisa por
ligantes endógenos para TRPV1 revelou, surpreendentemente, que a
anandamina (mediador lipídico previamente identificado como
agonista dos receptores canabinoides; ver Capítulo 20) também é
agonista de TRPV1, embora menos potente que a capsaicina. Foi
descoberto que os camundongos nocaute para TRPV1 apresentam
redução da responsividade ao calor nocivo e também falharam em
mostrar hiperalgesia térmica em resposta à inflamação. Esta última
observação é interessante, pois se sabe que a expressão de TRPV1
aumenta na inflamação e que este pode ser o mecanismo-chave por
meio do qual a hiperalgesia ocorre. Várias companhias farmacêuticas
desenvolveram agonistas de TRPV1 – para atuarem como agentes
dessensibilizantes – e antagonistas como analgésicos. No entanto,
verificou-se que os agonistas de TRPV1 provocavam hipotermia,
associada a uma ativação dos neurônios hipotalâmicos
termorreguladores, e que os antagonistas de TRPV1 induziam
hipertermia, consistente com uma função do TRPV1 no controle da
temperatura corporal e também na nocicepção.
A TRPM8 e a TRPA1 reagem mais ao frio do que ao calor (ver Tabela
43.1). A TRPM8 é importante na hipersensibilidade ao frio, que é
frequentemente uma característica da dor neuropática. A TRPA1 é
ativada, em algumas situações experimentais, mediante temperaturas
frias nocivas, cálcio, substâncias causadoras de dor e mediadores
inflamatórios; por isso pode também ser considerada um sensor
polimodal. Poderá ser importante na ação analgésica e nas ações
antipiréticas do paracetamol (p. 559).
Figura 43.6 Resposta de um neurônio aferente nociceptivo à bradicinina e à
prostaglandina. Os registros foram feitos de uma fibra aferente nociceptiva que inerva um músculo, e foram injetados fármacos na irrigação arterial. Registros superiores: registros de fibra única, mostrando descarga causada exclusivamente por bradicinina (Brad) (à esquerda) e por bradicinina após injeção de prostaglandina (à direita). Traçado inferior: medidor de frequência registrando descarga em fibra única, mostrando realce de longa duração de resposta à bradicinina depois de uma injeção de prostaglandina E (PGE ). A 2 2 própria prostaglandina não provocou descarga. (De Mense, S., 1981. Brain Res. 225, 95.)
■ Cininas
Quando aplicadas às terminações nervosas sensoriais, a bradicinina e a
calidina (ver Capítulo 19) induzem dor intensa. Esses dois peptídios muito
semelhantes são produzidos no caso de lesão tecidual por meio da clivagem
proteolítica das cininas ativas a partir de um precursor proteico contido no
plasma. A bradicinina atua, em parte, por liberação de prostaglandinas, que
aumentam fortemente a ação direta da bradicinina sobre as terminações
nervosas (Figura 43.6). A bradicinina atua sobre os receptores B2 nos
neurônios nociceptivos. Os receptores B2 são acoplados à ativação de uma isoforma específica de proteinoquinase C (PKC <∊), que fosforila TRPV1 e
facilita a abertura do canal TRPV1.
▼ A bradicinina é convertida nos tecidos por remoção de um resíduo
arginina terminal em des-Arg9 bradicinina, que atua seletivamente
sobre os receptores B1. Os receptores B1 estão normalmente expressos
em níveis muito baixos, mas sua expressão é fortemente suprarregulada
em tecidos inflamados. Animais transgênicos nocaute, que não dispõem
de algum dos dois tipos de receptores, mostram redução da hiperalgesia
inflamatória. Foram desenvolvidos antagonistas competitivos
específicos para os receptores B1 e B2, como o antagonista B2
icatibanto, usado no tratamento do angioedema (ver Capítulo 19), mas
nenhum foi ainda desenvolvido como agente analgésico.
■ Prostaglandinas
As prostaglandinas não causam dor por si sós, mas intensificam fortemente
o efeito produtor de dor de outros agentes, como a 5-HT ou a bradicinina
(ver Figura 43.6). As prostaglandinas das séries E e F são liberadas na
inflamação (ver Capítulo 18) e também durante isquemia tecidual. Os
antagonistas dos receptores EP1 reduzem a hiperalgesia inflamatória em modelos animais. As prostaglandinas sensibilizam as terminações nervosas
a outros agentes, em parte por inibição dos canais de potássio, e, em parte,
por facilitação – por meio de reações de fosforilação do segundo
mensageiro (ver Capítulo 3) – dos canais de cátion abertos por agentes
nociceptivos. É de interesse o fato de que a própria bradicinina cause
liberação de prostaglandinas e, desse modo, tenha poderoso efeito de
“autossensibilização” sobre os aferentes nociceptivos. Outros eicosanoides,
incluindo a prostaciclina, os leucotrienos e os instáveis derivados do ácido
hidroxieicosatetraenoico (HETE) (ver Capítulo 18), também podem ser
importantes. Os efeitos analgésicos dos AINE (ver Capítulo 27) decorrem
da inibição da síntese de prostaglandinas.
■ Outros mediadores periféricos Citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e a
interleucina-1β (IL-1β) (descritos em detalhe no Capítulo 27) são liberadas
pelos macrófagos para ativar e sensibilizar os neurônios nociceptivos (ver
Figura 43.3) e contribuir para estados álgicos persistentes.
Vários metabólitos e substâncias são liberados de células lesadas ou
isquêmicas, ou de tecidos inflamados, incluindo ATP, prótons (produzidos
por ácido láctico), 5-HT, histamina e K+, muitos dos quais afetam as
terminações nervosas nociceptivas.
O ATP excita as terminações nervosas nociceptivas (ver Figura 43.5)
por atuação sobre os receptores P2X3 homoméricos, ou sobre os receptores
heteroméricos P2X 2/P2X3 (ver Capítulo 17), canais iônicos operados por ligantes, que são seletivamente expressos por estes neurônios. A
infrarregulação dos receptores P2X3, por DNA antissenso, reduz a dor
inflamatória.3 Os antagonistas para esse receptor foram desenvolvidos como
potenciais fármacos analgésicos. Em um desenvolvimento surpreendente,
um antagonista de P2X3, o gefapixant (anteriormente conhecido como AF-
219), mostrou ser efetivo no tratamento da tosse refratária (ver Capítulo
29). Outros receptores P2X (P2X4 e P2X7) são expressos na micróglia da medula espinal; sua ativação resulta na liberação de citocinas e quimiocinas
que, por sua vez, atuam nos neurônios adjacentes para promoção de
hipersensibilidade. ATP e outros mediadores do tipo purina, como a
adenosina, também desempenham um papel no corno posterior, e outros
tipos de purinorreceptores também poderão ser acionados por analgésicos
no futuro. A adenosina, na periferia, exerce efeitos duplos – ao atuar nos
receptores A 1 provoca analgesia, mas, ao atuar nos receptores A2, provoca o efeito contrário.
O pH baixo excita os neurônios aferentes nociceptivos, em parte, por
abertura de canais de cátions ativados por prótons (canais iônicos ácido-sensíveis, ASIC), e, em parte, por ativação de TRPV1 (p. 547).
A 5–HT causa excitação, mas estudos com antagonistas sugerem que
desempenhe, no máximo, um papel menor. A histamina também é ativa,
mas causa prurido, e não dor real. Ambas as substâncias são liberadas
localmente na inflamação (ver Capítulos 16 e 18).
Em resumo, as terminações nervosas nociceptivas para a dor podem ser
ativadas ou sensibilizadas por uma ampla variedade de mediadores
endógenos, cujos receptores costumam estar suprarregulados ou
infrarregulados sob condições fisiopatológicas.