Rang e Dale: Farmacologia
Hormônios envolvidos no metabolismo e na remodelação dos ossos
hidroxilado para calcitriol no fígado. OB, osteoblasto.
A absorção de fosfato é um processo que requer energia e é regulado
pelo calcitriol. A deposição do fosfato no osso, como hidroxiapatita,
depende da concentração plasmática de PTH, que, juntamente com o
calcitriol, mobiliza tanto o Ca2+ quanto o fosfato da matriz óssea. O fosfato
é eliminado pelos rins; aqui, o PTH inibe a reabsorção e, assim, aumenta a
eliminação.
HORMÔNIOS ENVOLVIDOS NO METABOLISMO E NA REMODELAÇÃO DOS OSSOS
Os principais hormônios envolvidos no metabolismo e remodelação ósseos
são o PTH, os membros da família da vitamina D, os estrógenos e a
calcitonina. Os glicocorticoides e o hormônio da tireoide também afetam o
osso.
Remodelação óssea
• O osso é continuamente remodelado ao longo da vida. Os eventos do ciclo de remodelação
são os seguintes:
– Os osteoclastos, após serem ativados pelos osteoblastos, reabsorvem osso pela
escavação de lacunas nas trabéculas ósseas. Nessas lacunas, os osteoblastos
formadores de osso secretam osteoide (matriz óssea), que consiste principalmente
em colágeno, mas também contém osteocalcina, osteonectina, fosfoproteínas e
citocinas, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e o fator
transformador do crescimento (TGF)-β
– O osteoide é então mineralizado, ou seja, cristais de fosfato de cálcio complexados
(hidroxiapatita) são depositados
• O metabolismo ósseo e a mineralização envolvem a ação do paratormônio, a família da
vitamina D e várias citocinas (p. ex., IGF, a família do TGF-β e interleucinas). O declínio nos
níveis siológicos de estrógeno e nos níveis terapêuticos de glicocorticoides pode resultar
em reabsorção óssea não equilibrada pela formação óssea – levando à osteoporose.
Paratormônio
O PTH, que consiste em um polipeptídio de cadeia única com 84
aminoácidos, é um regulador fisiológico importante do metabolismo do
Ca2+. Ele atua no receptor tipo 1 do PTH,2 receptores acoplados à proteína
G presentes em vários tecidos, especialmente osso – em que é expresso nas
membranas celulares nos osteoblastos e rim para manter a concentração de
Ca2+ no plasma por meio da ativação de adenilciclase e fosfolipase C. Uma
molécula estreitamente relacionada, conhecida como peptídio relacionado
com o hormônio da paratireoide (PTHrP), contém a mesma terminação N-
terminal que o PTH e pode ativar os receptores de PTH de formas globalmente similares (Harslof e Langdahl, 2016). Quando o PTH ativa o
receptor de PTH tipo 1 do osteoblasto, os osteoblastos expressam RANKL,
o qual se liga ao RANK nos osteoclastos, ativando-os e aumentando a taxa
de reabsorção.
O PTH mobiliza Ca2+ a partir do osso, promove sua reabsorção pelos
rins e estimula a síntese de calcitriol, que, por sua vez, aumenta a absorção
de Ca2+ do intestino e age em sinergia com o PTH na mobilização do Ca2+
ósseo (ver Figuras 37.3 e 37.4). O PTH promove a eliminação de fosfato e,
assim, seu efeito final é aumentar a concentração de Ca2+ no plasma e
reduzir a de fosfato.
Os receptores de PTH existem em duas conformações (R0 e RG). É
observada duração mais curta da ativação (e efeito anabólico) com os
ligantes que têm maior afinidade pela conformação RG, enquanto os
ligantes que se ligam ao estado R0 têm duração de ação mais prolongada,
que conduz a reabsorção óssea. Níveis sustentados de PTH mobilizam Ca2+
do osso e reduzem a excreção renal de Ca2+. Em contraste, doses
terapêuticas intermitentes de PTH estimulam a atividade osteoblástica e
aumentam a formação de osso.
O paratormônio é sintetizado nas células das glândulas paratireoides e
armazenado em vesículas. O principal fator controlador de sua secreção é a
concentração de cálcio ionizado no plasma, com o Ca2+ plasmático baixo
estimulando a secreção; e, se elevado, ele diminui a secreção pela ligação e
ativação do receptor de superfície acoplado à proteína G sensível ao Ca2+
(CaSR, ver Capítulo 3 e Figura 37.3). (Para revisões, ver Stewart, 2004;
Deal, 2009.) O cinacalcete aumenta a sensibilidade do CaSR pelo Ca2+
plasmático, reduzindo, desse modo, a secreção de PTH.
A teriparatida e a abaloparatida são análogos sintéticos de cadeia
mais curta, clinicamente licenciados, do PTH e do PTHrP, respectivamente. Vitamina D
A vitamina D (calciferol) consiste em um grupo de precursores lipofílicos
que são convertidos no corpo em metabólitos biologicamente ativos que
funcionam como hormônios verdadeiros, circulando no sangue e regulando
as atividades de vários tipos celulares (Reichel et al., 1989). Sua principal
ação, mediada pelos receptores nucleares da superfamília de receptores
esteroides (ver Capítulo 3), é a manutenção do Ca2+ plasmático pelo
aumento da absorção de Ca2+ no intestino, mobilizando o Ca2+ a partir do
osso e diminuindo sua eliminação renal (ver Figura 37.3). Em seres
humanos, há duas formas importantes de vitamina D, denominadas D 2 e D3:
1. O ergocalciferol da dieta (D 2), derivado do ergosterol nas plantas.
2. O colecalciferol (D3), gerado na pele a partir do 7-desidrocolesterol,
pela ação da irradiação ultravioleta durante a exposição ao sol, ou
formado a partir do colesterol na parede do intestino.
No fígado, o colecalciferol é convertido em calcifediol (25-hidroxivitamina
D 3), que, por sua vez, é convertido em uma série de outros metabólitos de atividade variada nos rins, sendo o mais potente o calcitriol (1,25-di-
hidroxivitamina D3); ver Figura 37.4.
A síntese de calcitriol a partir do calcifediol é regulada pelo PTH e é
também influenciada pela concentração de fosfato no plasma e pela
concentração do próprio calcitriol por intermédio de um mecanismo de
retroalimentação (feedback) negativa (ver Figura 37.4). Os receptores para
o calcitriol são onipresentes, e o calcitriol é importante no funcionamento
de muitos tipos celulares.
As ações principais do calcitriol são estimular a absorção do Ca2+ e do
fosfato no intestino e mobilizar o Ca2+ a partir do osso, mas ele também
aumenta a reabsorção de Ca2+ nos túbulos renais (ver Figura 37.3). Promove
a maturação dos osteoclastos e estimula a atividade destes (ver Figuras 37.1
e 37.3). Ele diminui a síntese de colágeno pelos osteoblastos. No entanto, o
efeito no osso é complexo e não está limitado à mobilização de Ca2+, porque
na deficiência clínica de vitamina D (p. 477), na qual a mineralização do
osso está prejudicada, a administração de vitamina D restaura a formação
óssea. Uma explicação pode ser encontrada no fato de o calcitriol estimular
a síntese de osteocalcina, a proteína de ligação do Ca2+ da matriz óssea.
Estrógenos
Os estrógenos desempenham papel importante na manutenção da
integridade do tecido ósseo nas mulheres adultas, atuando nos osteoblastos
e nos osteoclastos. O estrógeno inibe as citocinas que recrutam osteoclastos
e que impedem a reabsorção óssea, a ação mobilizadora de Ca2+ do PTH.
Aumenta a proliferação de osteoblastos, eleva a produção de TGF-β e de
BMP e inibe a apoptose. A queda de estrógeno, como acontece
fisiologicamente na menopausa, leva frequentemente à osteoporose.
Calcitonina
A calcitonina é um hormônio peptídico secretado pelas células “C”,
encontradas entre as células foliculares da tireoide (ver Capítulo 35).
A ação principal da calcitonina ocorre no osso; inibe a reabsorção óssea
ao ligar-se a um receptor inibitório nos osteoclastos. Nos rins, ela reduz a
reabsorção do Ca2+ e do fosfato nos túbulos proximais. Assim, como efeito
final, tem a diminuição da concentração de Ca2+ plasmático (ver Figura
37.3).
A secreção é determinada principalmente pela concentração de Ca2+ no
plasma. Um análogo da calcitonina, a salcatonina (calcitonina sintética de
salmão), é utilizado clinicamente (ver adiante).
Outros hormônios Concentrações fisiológicas de glicocorticoides são necessárias para a