Rang e Dale: Farmacologia
Sistemas especiais de liberação de fármacos
eliminação do fármaco livre, mas não há perda de eficácia porque a
concentração não ligada (ativa) de fenitoína no novo estado de equilíbrio
permanece inalterada. Assim, se não for levado em consideração que a faixa
terapêutica das concentrações plasmáticas foi reduzida, uma dose
aumentada pode ser prescrita, causando dano.
Os fármacos que alteram as ligações com proteínas às vezes,
adicionalmente, reduzem a eliminação do fármaco deslocado, causando
interações importantes do ponto de vista clínico. Os salicilatos deslocam o
metotrexato de sua ligação com a albumina e reduzem a sua secreção para
o interior do néfron por competição com o OAT (ver Capítulo 10). A
quinidina e vários outros fármacos antiarrítmicos, incluindo verapamil e
amiodarona (ver Capítulo 22), deslocam a digoxina do seu local de ligação
no tecido enquanto reduzem, ao mesmo tempo, a sua eliminação renal;
consequentemente, eles podem causar arritmia grave por causa da
toxicidade da digoxina.
SISTEMAS ESPECIAIS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
Diversas estratégias estão sendo exploradas na tentativa de melhorar o
fornecimento de fármacos ao sistema biológico e direcionar o fármaco para
seu tecido-alvo, sendo:
• Profármacos
• Conjugados anticorpo-fármaco
• Acondicionamento em lipossomas
• Dispositivos revestidos implantáveis.
Profármacos Profármacos são precursores inativos metabolizados em metabólitos ativos;
eles são descritos no Capítulo 10. Alguns dos exemplos em uso clínico não
conferem qualquer benefício óbvio, só tendo sido descoberto que se tratava
de profármacos retrospectivamente, não tendo sido desenvolvidos com esse
objetivo. No entanto, alguns deles apresentam vantagens. Por exemplo, o
fármaco citotóxico ciclofosfamida (ver Capítulo 57) só se torna ativo
depois de metabolizado no fígado; por isso, ele pode ser administrado por
via oral sem causar danos graves ao epitélio gastrintestinal. A levodopa é
absorvida do trato gastrintestinal e atravessa a barreira hematencefálica por
um mecanismo de transporte de aminoácidos antes de ser convertida em
dopamina ativa nas terminações nervosas dos núcleos da base (ver Capítulo
41). A zidovudina somente é fosforilada em seu metabólito trifosfato ativo
em células que contenham a apropriada transcriptase reversa, conferindo,
assim, toxicidade seletiva para as células infectadas com o HIV (ver
Capítulo 53). O valaciclovir e o fanciclovir são ésteres de profármacos,
respectivamente, do aciclovir e do penciclovir. Sua biodisponibilidade é
maior que a do aciclovir e penciclovir, que são eles próprios profármacos
convertidos em metabólitos ativos nas células infectadas por vírus (ver
Capítulo 53). A diacetilmorfina (heroína) é um profármaco que atravessa a
barreira hematencefálica ainda mais rápido que os seus metabólitos ativos,
morfina e 6-monoacelilmofina (ver Capítulo 43), sendo responsável pelo
aumento da excitação e, consequentemente, do potencial uso abusivo.
Fazer com que os fármacos de ácidos nucleicos (oligonucleotídios
antisense e pequenos RNA de interferência) alcancem os seus locais de
ação intracelular é um importante problema nessa classe de biofármacos
(ver Capítulo 5). A modificação desses agentes com grupos químicos que se
ligam especificamente à superfície de transportadores permite a entrega dos
fármacos a células específicas. O receptor de assialoglicoproteína (ASGR) é uma lectina abundantemente expressa na superfície dos hepatócitos, ligando
terminais de galactose e resíduos de N-acetil galactosamina (GaINAc),
possibilitando a captação seletiva pelos hepatócitos (Prakash et al., 2016).
Teoricamente, a utilização de profármacos pode resolver outros
problemas, como, por exemplo, a instabilidade dos fármacos no pH
gástrico, a irritação gástrica direta (o ácido acetilsalicílico foi sintetizado no
século XIX na tentativa de produzir um profármaco do ácido salicílico que
fosse tolerável VO), a falha do fármaco em atravessar a barreira
hematencefálica, entre outros. Embora o designer otimista dos profármacos
“tenha de ter em mente que a reação natural de um organismo a substâncias
estranhas seja queimar para se alimentar”, o sucesso previamente referido
na administração de fármacos de ácidos nucleicos aos hepatócitos é um
incentivo notável, sendo que os primeiros estudos em humanos provaram o
conceito, por exemplo, em pacientes com dislipidemia, hemofilia e uma
forma de amiloidose.
Conjugados anticorpo-fármaco
▼ Um dos objetivos da quimioterapia antineoplásica é melhorar a
seletividade dos fármacos citotóxicos (ver Capítulo 57). Uma
abordagem é ligar o fármaco ou toxina a um anticorpo direcionado
contra um antígeno específico do tumor, que se ligará seletivamente às
células tumorais (Thomas et al., 2016). O ado-trastuzumabe entansina
e o brentuximabe vedotina foram aprovados pela FDA no tratamento
de casos selecionados de câncer de mama metastático e linfoma de
Hodgkin, respectivamente.
Acondicionamento em lipossomas
▼ Lipossomas são vesículas de 0,1 a 1 μm de diâmetro produzidas por
sonicação de uma suspensão aquosa de fosfolipídios. Tais vesículas
podem ser preenchidas com fármacos insolúveis em lipídios, que ficam
retidos até que o lipossoma se rompa. Os lipossomas são captados pelas
células reticuloendoteliais, especialmente no fígado. São concentrados
também nos tumores malignos, estando disponíveis várias formulações
quimioterápicas lipossômicas (Yingchoncharoeu et al., 2016). A
anfotericina, um fármaco antifúngico usado no tratamento de micoses
sistêmicas (ver Capítulo 54), está disponível em uma formulação
lipossômica menos nefrotóxica e mais bem tolerada que a forma
convencional, apesar de ser consideravelmente mais cara. Uma
formulação de ação longa de doxorrubicina, encapsulada em
lipossomas, está disponível para tratamento de doenças malignas
(incluindo câncer de ovário e mieloma), e o paclitaxel está disponível
em forma de nanopartícula de albumina e é usado no tratamento do
câncer de mama (ver Capítulo 57). Uma preparação lipossômica de
citarabina está disponível para o tratamento intratecal de meningite
linfomatosa. A formulação lipossômica de vincristina está disponível
para pacientes selecionados com leucemia linfoblástica aguda.
Dispositivos revestidos implantáveis
▼ Revestimentos impregnados foram desenvolvidos a fim de
possibilitar a aplicação localizada de fármacos a partir de implantes.
Exemplos incluem a liberação de hormônios para o endométrio a partir
de dispositivos intrauterinos e de agentes antitrombóticos e
antiproliferativos (fármacos ou radiofármacos) para as artérias
coronárias a partir de stents (dispositivos tubulares inseridos através de
um cateter depois que uma artéria coronária obstruída foi dilatada por
um balão). Os stents reduzem a recidiva da reestenose, mas isso ainda
pode ocorrer nas bordas do dispositivo. Esse importante problema
clínico é evitado revestindo-se os stents com fármacos como o sirolimo
(um imunossupressor potente; ver Capítulo 27), embebido em um
polímero de superfície.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Absorção e bioequivalência de fármacos
EMEA, 2010. Guideline on the investigation of bioequivalence.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC5000
70039.pdf. (Accessed 19 March 2017).
Yoshida, K., Maeda, K., Sugiyama, Y., 2013. Hepatic and intestinal drug transporters: prediction of
pharmacokinetic effects caused by drug-drug interactions and genetic polymorphisms. Ann. Rev.
Pharmacol. Toxicol. 53, 581–612. (Revisão do estado de previsão do comportamento
farmacológico com base nas interações dos fármacos mediadas pelos transportadores e na
farmacogenética)
Distribuição de fármacos (incluindo a barreira hematencefálica) Ciarimboli, G., 2008. Organic cation transporters. Xenobiotica 38, 936–971. (Discusão sobre a
distribuição específica de espécies e de tecidos de várias isoformas e polimorfismos de OCT
como fonte de variação na resposta aos fármacos)
Miller, D.S., Bauer, B., Hartz, A.M.S., 2008. Modulation of P-glycoprotein at the blood–brain
barrier: opportunities to improve central nervous system pharmacotherapy. Pharmacol. Rev. 60,
196–209.
Distribuição dos fármacos e vias de administração Brigo, F., Nardone, R., Tezzon, F., Trinka, E., 2015. Nonintravenous midazolam versus intravenous
or rectal diazepam for the treatment of early status epilepticus: a systematic review with meta-
analysis. Epilepsy Behav. 49, 325–336. (“O midazolam não intravenoso é tão eficaz e seguro
quanto a administração intravenosa ou retal de diazepam em cessar o estado inicial de mal
epiléptico nas crianças e, provavelmente, também nos adultos.” O midazolam bucal foi,
socialmente, mais aceito e mais fácil de administrar, podendo apresentar maior eficácia do que o
diazepam retal no controle das convulsões)
Huttunen, K.M., Raunio, H., Rautio, J., 2011. Prodrugs – from serendipity to rational design.
Pharmacol. Rev. 63, 750–771. (Revisão da estratégia dos profármacos)
Needham, L.A., Davidson, A.H., Bawden, L.J., Belfield, A., 2011. Drug targeting to monocytes and
macrophages using esterase-sensitive chemical motifs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 339, 132–142.
(Método engenhoso de direcionar os fármacos para esta linhagem celular que expressa, de forma
seletiva, uma esterase que libera a forma carregada do fármaco dentro da célula, onde
permanece retido e no qual reside o seu alvo)
Prakash, T.P., Yu, J., Migawa, M.T., et al., 2016. Comprehensive structure activity relationship of
triantennary N-acetylgalactosamine conjugated antisense oligonucleotides for targeted delivery to
hepatocytes. J. Med. Chem. 59, 2718–2733. (Tecnologia capacitadora: potencial porta para
enchente de terapias baseadas em ácidos nucleicos)
Renukuntla, J., Vadlapudi, A.D., Patel, A., Boddu, S.H.S., Mitra, A.K., 2013. Approaches for
enhancing oral bioavailability of peptides and proteins. Int. J. Pharm. 447, 75–93. (Sucesso
apenas limitado)
Thomas, A., Teichner, B.A., Hassan, R., 2016. Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Lancet
Oncol. 17 (6), e254–e262. (Abordagem atrativa, dois produtos licenciados pela FDA)
Yingchoncharoeu, P., Kanilowski, D.S., Richardson, D.R., 2016. Lipid-based drug delivery systems
in cancer therapy: what is available and what is yet to come. Pharmacol. Rev. 63, 701–787.
(Potencial de nanopartículas lipídicas – várias já foram licenciadas)
____________
1 Isso é ilustrado por diferenças de linhagens e de espécie. Por exemplo, os cães Collie não apresentam o gene de resistência a múltiplos fármacos (mdr1), que codifica uma glicoproteína P que extrui toxinas do líquido cefalorraquidiano através da barreia hematencefálica. Isso apresenta consequências para a medicina veterinária, porque a ivermectina (um fármaco anti-helmíntico, ver
Capítulo 56) é muito neurotóxica para muitas raças com ascendência de Collie.
Capítulo 9
9.1 TEMA
A via de administração de um fármaco tem impacto signi cativo sobre a sua
biodisponibilidade.
Qual das seguintes opções não constitui um importante fator a ser considerado
quando se escolhe a via de administração mais efetiva de um fármaco?
A. O efeito de primeira passagem
B. O grau de absorção sistêmica
C. A adesão do paciente ao tratamento
D. A ligação a proteínas plasmáticas
E. A taxa de absorção do fármaco a partir do local de administração
Resposta A Muitos fármacos administrados por via oral sofrem alto nível de
metabolismo no fígado ou na parede do intestino antes de alcançar a circulação
sistêmica, o que pode reduzir a sua biodisponibilidade.
Alternativa B incorreta: Muitos fármacos são apenas utilizados para alcançar um alvo
localizado, de modo que a sua absorção sistêmica não é desejada, visto que poderia
levar a maiores efeitos colaterais.
Alternativa C incorreta: Os fármacos orais são frequentemente preferidos, embora o
uso de uma dose terapêutica efetiva seja de maior importância.
Alternativa D incorreta: A ligação a proteínas plasmáticas.
Ocorre um alto nível de ligação dos fármacos a proteínas plasmáticas
independentemente da via de administração inicial.
Alternativa E incorreta: A taxa de absorção do fármaco é afetada pelas suas
propriedades e pela siologia/patologia no local de administração.
Concluir questão
9.2 TEMA
Muitos fármacos exigem mecanismos facilitados para que possam alcançar o
seu local de ação desejado.
Qual das seguintes a rmativas sobre transporte facilitado da cisplatina é
correta?
A. A captação facilitada de cisplatina nas células exige um transportador de cátions
orgânicos impulsionado pelo ATP
B. As células hepáticas e renais demonstram sensibilidade igual à cisplatina, devido à
expressão ubíqua dos transportadores de cátions orgânicos
C. A coadministração de cimetidina reduz os efeitos da cisplatina
D. Os polimor smos de nucleotídio único nos transportadores de cassetes de ligação ao ATP
(ABC) in uenciam a captação de cisplatina nos hepatócitos
E. A carboplatina é frequentemente preferida à cisplatina, em virtude de sua maior captação
nos rins
Resposta A Os transportadores de cátions não necessitam de uma fonte de energia.
Alternativa B incorreta: As células hepáticas e renais expressam diferentes isoformas
do transportador de cátions orgânicos (OCT) e, portanto, são afetadas diferencialmente
pela cisplatina.
Alternativa C incorreta: A coadministração de cimetidina reduz os efeitos da
cisplatina.
A cimetidina compete com a cisplatina pelo OCT2 e protege contra/reduz a apoptose
mediada pela cisplatina.
Alternativa D incorreta: A captação de cisplatina é mediada por OCT e não por
transportadores ABC.
Alternativa E incorreta: A carboplatina não é transportada pelo OCT2.
Concluir questão
9.3 TEMA
A consideração dos efeitos da partição pelo pH sobre as taxas de absorção é
importante na administração segura de fármacos que são ácidos e bases fracos.
Após superdosagem de ácido acetilsalicílico, qual dos seguintes esquemas de
tratamento seria mais apropriado?
A. Metoclopramida e bicarbonato
B. Propantelina e bicarbonato
C. Metoclopramida e acetazolamida
D. Propantelina e acetazolamida
E. Bicarbonato e acetazolamida
Resposta A A metoclopramida acelera o esvaziamento gástrico e promove a absorção
do ácido acetilsalicílico.
Alternativa B incorreta: Propantelina e bicarbonato
A propantelina retarda o esvaziamento gástrico e a absorção de ácido acetilsalicílico, e o
bicarbonato alcaliniza a urina, com aumento da excreção de ácido acetilsalicílico,
enquanto diminui a distribuição no SNC.
Alternativa C incorreta: A metoclopramida acelera o esvaziamento gástrico e
promove a absorção do ácido acetilsalicílico, enquanto a acetazolamida alcaliniza a
urina, porém aumenta a distribuição do salicilato no sistema nervoso central (SNC).
Alternativa D incorreta: A propantelina reduz a velocidade de esvaziamento gástrico
e a absorção de ácido acetilsalicílico, enquanto a acetazolamida alcaliniza a urina,
porém aumenta a distribuição do salicilato no SNC.
Alternativa E incorreta: Ambos aumentam a excreção por meio de alcalinização da
urina, porém não exercem nenhum efeito sobre a absorção gástrica.
Concluir questão
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