Rang e Dale: Farmacologia
Ações
Figura 18.1 Síntese da histamina. A histamina é sintetizada pela histidina descarboxilase, que remove o grupo carboxila (no quadro sombreado) da histidina. A histamina pode ser metabolizada em produtos inativos por várias enzimas, incluindo a histaminase (diamina oxidase) e/ou pela enzima metilante imidazol N-metiltransferase.
Os antagonistas dos receptores H1, H2 e H3 incluem mepiramina, cimetidina e tioperamida, respectivamente. Os agonistas de receptores
histamínicos H2 e H3 são, respectivamente, a dimaprita e a metil-histamina.
Os antagonistas de receptores H1 são os anti-histamínicos principais utilizados no tratamento ou prevenção da inflamação (principalmente na
inflamação alérgica como a febre do feno). Outros usos clínicos de subtipos
de antagonistas podem ser encontrados nos Capítulos 27, e 28. A
farmacologia dos receptores H 4 é menos desenvolvida, mas sugere fortemente que o receptor tenha papel significativo na resposta inflamatória.
Os eosinófilos parecem ser um alvo proeminente. Panula et al. (2015)
elaboraram uma revisão abrangente dos receptores de histamina e da sua
farmacologia.
AÇÕES
Efeitos no músculo liso. A ação da histamina nos receptores H1 contrai o músculo liso do íleo, dos brônquios, dos bronquíolos e do útero. O efeito no íleo dos humanos é menos acentuado do que nos porquinhos-da-índia (esse
tecido é de fato usado como a preparação padrão nos bioensaios da
histamina). A histamina reduz a falta de ar em uma primeira fase da
bronquite asmática (ver Capítulo 29), mas os antagonistas H 1 não são muito
benéficos na doença humana. É possível que os receptores H4 sejam mais importantes (Thurmond, 2015) na mediação desses efeitos resistentes à
histamina.
Efeitos cardiovasculares. A histamina exerce um efeito vasodilatador e
aumenta a permeabilidade das vênulas pós-capilares, por intermédio da
ação nos receptores H 1, sendo o efeito parcialmente dependente do endotélio em alguns leitos vasculares. Parece que esse mediador está
envolvido principalmente na regulação do sistema cardiovascular em
estados patológicos, e não fisiológicos. Hattori et al. (2017) revisaram a
área em detalhe.
Secreção gástrica. A histamina estimula a secreção do ácido gástrico
pela ação nos receptores H 2. Em termos clínicos, esta é a ação mais importante da histamina, pois está relacionada com a patogenia da doença
ulcerosa péptica. Esse assunto é abordado com detalhes no Capítulo 31.
Efeitos na pele. Quando aplicada intradermicamente, a histamina
provoca vermelhidão da pele acompanhada por um edema com um halo
vermelho vivo. Isso replica a resposta tripla de Sir Thomas Lewis há mais
de 80 anos. Vermelhidão/rubor reflete a vasodilatação das arteríolas e
esfíncteres pré-capilares, e o edema reflete o aumento da permeabilidade
das vênulas pós-capilares. Esses efeitos são majoritariamente mediados pela
ativação dos receptores H 1. O halo é um reflexo axonal: a estimulação das terminações nervosas sensitivas causa impulsos nervosos através dos ramos
comunicantes do mesmo nervo, liberando vasodilatadores como o peptídio
relacionado com o gene da calcitonina (CGRP; ver Capítulos 19 e 27). A histamina causa um prurido intenso se for injetada na pele ou aplicada
topicamente, uma vez que estimula as terminações nervosas sensitivas por
um mecanismo dependente do receptor H 1. Os antagonistas aplicados topicamente, uma vez que estimulam as terminações nervosas sensitivas por
um mecanismo dependente do receptor H1, são usados para controlar o prurido causado por reações alérgicas, picadas de insetos etc.
Embora a liberação de histamina seja manifestamente capaz de
reproduzir muitos dos sinais e sintomas inflamatórios, os antagonistas H 1 não têm muita utilidade clínica na resposta per se à inflamação aguda,
porque outros mediadores são mais importantes. A histamina é, no entanto,
importante nas reações de hipersensibilidade tipo I, como a rinite alérgica e
a urticária. Outras ações significativas da histamina na inflamação incluem
efeitos nas células B e T, que modulam a resposta imunológica adquirida
(Jutel et al., 2009). O uso de antagonistas H 1 nessas condições é discutido
no Capítulo 27. É possível que o campo em desenvolvimento da
farmacologia do receptor H4 preencha algumas lacunas significativas na nossa compreensão do papel da histamina na inflamação em um futuro
próximo (Thurmond, 2015).