Rang e Dale: Farmacologia
Vias da 5-HT no SNC
(ver Capítulo 3) semelhante, porém não idêntico, àquele que carreia a
norepinefrina e a dopamina. A captação de 5-HT é inibida especificamente
por inibidores seletivos de recaptação da serotonina (SSRI; do inglês,
selective serotonin reuptake inhibitors), como a fluoxetina, e, menos
especificamente, por muitos dos fármacos que inibem a captação de
catecolaminas (p. ex., antidepressivos tricíclicos). Os SSRI (ver Capítulos
45 e 48) constituem um grupo importante de fármacos antidepressivos e
ansiolíticos. A 5-HT é degradada quase inteiramente pela monoamina
oxidase (ver Figura 16.1), que a converte em 5-hidroxindolacetaldeído, cuja
maior parte é desidrogenada para formar o ácido 5-hidroxindolacético (5-
HIAA), que é eliminado na urina.
VIAS DA 5-HT NO SNC
A distribuição dos neurônios contendo 5-HT (Figura 40.5) assemelha-se à
dos neurônios noradrenérgicos. Os corpos celulares estão agrupados na
ponte e na parte superior do bulbo, próximos à linha média (rafe), e são
frequentemente referidos como núcleos da rafe. Os núcleos situados
rostralmente se projetam, por intermédio do feixe prosencefálico medial,
para muitas partes do córtex, hipocampo, núcleos da base, sistema límbico e
hipotálamo. As células situadas caudalmente se projetam para cerebelo,
bulbo e medula espinal.
RECEPTORES 5-HT NO SNC
Os principais tipos de receptores 5-HT são mostrados na Tabela 16.1. Todos
são receptores acoplados à proteína G, exceto o 5-HT 3, que é um canal de cátion operado por ligante (ver adiante). Todos estão expressos no SNC, e
seus papéis funcionais foram extensamente analisados. Com aproximadamente 14 subtipos identificados, além de numerosas variantes
por processamento e grande número de ferramentas farmacológicas de
especificidade relativamente baixa, apontar funções precisas para os
receptores 5-HT não é simples. O estado de conhecimento atual é descrito
por Filip e Bader (2009).
Certas generalizações podem ser feitas:
• Os receptores 5-HT 3 1 (5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-HT 1E , 5-HT 1F )
apresentam efeitos predominantemente inibitórios. Os receptores 5-
HT1A estão expressos no corpo celular e nos dendritos de neurônios 5-
HT no núcleo da rafe e são ativados pela 5-HT liberada localmente.
Esse efeito inibitório tende a limitar a frequência de disparo dessas
células. Eles também estão amplamente distribuídos no sistema límbico,
e acredita-se que sejam o alvo principal dos fármacos usados para tratar
ansiedade e depressão (ver Capítulos 45 e 48). Os receptores 5-HT1B e
5-HT1D são encontrados, principalmente, como receptores inibitórios
pré-sinápticos nas terminações contendo 5-HT e em outras terminações
nervosas nos núcleos da base e no córtex. Agonistas que agem nos
receptores 5-HT1B e 5-HT1D, tais como sumatriptana, são usados para
tratar enxaqueca (ver Capítulo 16)
Figura 40.5 Diagrama simplificado das vias da 5-hidroxitriptamina no encéfalo,
desenhado como na Figura 40.1. As abreviações são as mesmas da Figura 40.1.
• Os receptores 5-HT2 (5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C) são abundantes no
córtex e no sistema límbico, no qual estão localizados nos pontos pré e
pós-sinápticos. Eles podem exercer efeitos excitatórios e inibitórios ao
aumentar a liberação de glutamato e GABA. Acredita-se que sejam o
alvo de alguns antidepressivos (ver Capítulo 48) e fármacos
antipsicóticos (ver Capítulo 47), bem como vários fármacos
alucinógenos (ver Capítulo 49). A lorcasserina, um agonista da 5-HT 2C,
é um fármaco contra a obesidade (ver Capítulo 33). O uso dos
antagonistas do receptor 5-HT2, como a metisergida no tratamento da
enxaqueca, é discutido no Capítulo 16
• Os receptores 5-HT 3 são canais de cátion pentaméricos ativados por
ligantes que podem ser tanto complexos homoméricos quanto
heteroméricos de diferentes subunidades do receptor 5-HT3 (Peters et
al., 2005). Enquanto as subunidades 5-HT 3A e 5-HT3B são as mais
extensivamente estudadas, os papéis das outras subunidades
permanecem sem investigação (Jensen et al., 2008). No encéfalo, os
receptores 5-HT3 são encontrados na área postrema (região do bulbo
envolvida com os vômitos; ver Capítulo 31) e em outras partes do
tronco encefálico, estendendo-se até o corno dorsal da medula espinal.
Eles também estão presentes em certas partes do córtex, bem como no
sistema nervoso periférico. Eles são receptores ionotrópicos
excitatórios, e antagonistas específicos (p. ex., granisetrona e
ondansetrona; ver Capítulos 16 e 31) são usados para tratar náuseas e
vômitos
• Os receptores 5-HT4 são importantes no trato gastrintestinal (GI) (ver
Capítulos 16 e 31) e também são expressos no encéfalo, particularmente
no sistema límbico, núcleos da base, hipocampo e substância negra.
Estão localizados tanto nos pontos pré quanto nos pós-sinápticos. Eles
exercem efeito facilitador pré-sináptico, particularmente na liberação de
ACh, reforçando, assim, o desempenho cognitivo (ver Capítulos 41 e
49). A ativação dos receptores 5-HT4 medulares se opõe às ações
depressivas respiratórias dos opioides (ver Capítulo 43)
• Existem dois receptores 5-HT5, 5-HT5A e 5-HT5B. No ser humano, só o
5-HT5A é funcional. Os antagonistas podem ter atividade ansiolítica,
antidepressiva e antipsicótica
• Os receptores 5-HT6 atuam principalmente no SNC, em particular, no
hipocampo, no córtex e sistema límbico. O bloqueio dos receptores 5-
HT6 aumenta o glutamato e a liberação de ACh, e os antagonistas 5-HT6
são considerados fármacos potenciais para a melhora do desempenho
cognitivo ou no alívio de sintomas de esquizofrenia • Os receptores 5-HT 7 ocorrem no hipocampo, no córtex, na amígdala, no