Rang e Dale: Farmacologia
Absorção de fármacos e vias de administração
A Figura 9.8 mostra esquematicamente as principais vias de administração
e eliminação dos fármacos. Absorção é definida como a passagem de um
fármaco de seu local de administração para o plasma. Portanto, ela é
importante para todas as vias de administração, exceto a intravenosa, em
que ela está completa por definição. Existem casos, como a administração
tópica de um creme esteroide para a pele ou a inalação de um
broncodilatador na forma de aerossol no tratamento da asma (ver Capítulo
29), em que a absorção, como definida previamente, não é necessária para
que o fármaco atue, mas, na maioria dos casos, o fármaco deve entrar no
plasma antes de chegar ao seu local de ação.
As principais vias de administração são:
• Oral (o fármaco é engolido)
• Sublingual ou bucal (o fármaco é mantido em contato com a mucosa
oral)
• Retal
• Aplicação em outras superfícies epiteliais (p. ex., pele, córnea, vagina e
mucosa nasal)
• Inalação
• Injeção
• Subcutânea
• Intramuscular
• Intravenosa
• Intratecal
• Intravítrea.
ADMINISTRAÇÃO ORAL
A maioria dos fármacos de moléculas pequenas é administrada pela boca e
deglutida. Ocorre pouca absorção até que o fármaco chegue ao intestino
delgado, apesar de fármacos não polares, aplicados na mucosa bucal ou
debaixo da língua, serem absorvidos diretamente na boca (p. ex., nitratos
orgânicos, ver Capítulo 21; e buprenorfina, ver Capítulo 43). Os peptídios e
as proteínas são sujeitos à digestão, bem como a barreiras epiteliais. Logo, a
VO não é, em geral, viável para a administração de biofármacos, e apesar
de abordagens farmacêuticas engenhosas para contornar tal problema, o
sucesso tem sido limitado (Renukuntla et al., 2013).
Absorção de fármacos no intestino
O mecanismo de absorção da maioria dos fármacos é o mesmo de outras
barreiras epiteliais, ou seja, transferência passiva a uma velocidade que é
determinada pela ionização e lipossolubilidade das moléculas do fármaco.
A Figura 9.9 mostra a absorção de uma série de ácidos e bases fracos em
função de seu pKa. Como esperado, bases fortes com pKa de 10 ou mais são
pouco absorvidas, assim como os ácidos fortes com pKa inferior a 3, porque estão totalmente ionizados. O curare, um veneno usado em flechas por
índios da América do Sul, contém compostos de amônio quaternário que
bloqueiam a transmissão neuromuscular (ver Capítulo 14). Essas bases
fortes são pouco absorvidas pelo trato gastrintestinal, de modo que a carne
de animais mortos dessa maneira era segura para consumo.
Figura 9.8 Principais vias de administração e eliminação de fármacos. LCR, líquido cefalorraquidiano.
Figura 9.9 Absorção de fármacos no intestino em função do pKa para ácidos e
bases. Ácidos e bases fracos são bem absorvidos; ácidos e bases fortes são pouco absorvidos. (Redesenhada de Schanker, L.S. et al., 1957. J. Pharmacol. 120, 528.)
Existem alguns casos em que a absorção intestinal depende de
transporte mediado por transportadores, e não da difusão simples. Exemplos
incluem a levodopa, que, usada no tratamento da doença de Parkinson (ver
Capítulo 41), liga-se ao transportador que normalmente transporta a
fenilalanina, e a fluoruracila (ver Capítulo 57), um fármaco citotóxico
transportado pelo sistema que carrega pirimidinas (timina e uracila). O ferro
é absorvido com o auxílio de transportadores específicos na superfície da
mucosa jejunal e o cálcio é absorvido por um transportador dependente de
vitamina D.
Fatores que afetam a absorção gastrintestinal
Em geral, cerca de 75% de um fármaco administrado oralmente são
absorvidos em 1 a 3 h, mas numerosos fatores, alguns fisiológicos e outros
relacionados com sua formulação, alteram essa absorção. Os principais
fatores são:
• Conteúdo intestinal (p. ex., alimentado ou em jejum)
• Motilidade gastrintestinal
• Fluxo sanguíneo esplâncnico
• Tamanho da partícula e formulação
• Fatores físico-químicos, incluindo algumas interações entre fármacos
• Polimorfismos genéticos nos transportadores, bem como a competição
fármaco-fármaco pelos mesmos.
A influência da alimentação, que altera tanto o conteúdo intestinal como o
fluxo de sangue esplâncnico, é rotineiramente examinada em fases precoces dos ensaios clínicos, e os conselhos de prescrição são elaborados de acordo
com eles. A motilidade gastrintestinal tem grande efeito. Muitos distúrbios
(p. ex., enxaqueca, neuropatia diabética) causam estase gástrica, reduzindo
a absorção de fármacos. O tratamento com fármacos também pode afetar a
motilidade, reduzindo-a (p. ex., fármacos que bloqueiam receptores
muscarínicos; ver Capítulo 14) ou aumentando-a (p. ex., metoclopramida,
um antiemético usado no tratamento da enxaqueca para facilitar a absorção
de analgésicos). O movimento excessivamente rápido do conteúdo
intestinal (p. ex., alguns tipos de diarreia) pode comprometer a absorção.
Diversos fármacos (p. ex., propranolol) alcançam uma concentração
plasmática mais alta se tomados após uma refeição, provavelmente porque
o alimento aumenta o fluxo sanguíneo esplâncnico. Por outro lado, esse
fluxo é acentuadamente reduzido por hipovolemia ou insuficiência cardíaca,
com consequente redução na absorção de fármacos.
O tamanho da partícula e a formulação exercem importantes efeitos
sobre a absorção. Em 1971, constatou-se que pacientes de um hospital de
Nova York precisavam inusitadamente de altas doses de manutenção de
digoxina (ver Capítulo 22). Um estudo em voluntários normais revelou que
os comprimidos regulares de digoxina de fabricantes distintos resultavam
em concentrações plasmáticas diferentes (Figura 9.10), apesar de o
conteúdo de digoxina nos comprimidos ser o mesmo, provavelmente em
parte pelas diferenças no tamanho das partículas.
Os produtos terapêuticos são formulados de modo a produzir as
características de absorção desejadas. As cápsulas podem ser projetadas
para permanecer intactas por algumas horas após a ingestão para retardar a
absorção; os comprimidos podem ter um revestimento resistente para
produzir o mesmo efeito. Em alguns casos, faz-se uma mistura de partículas
de liberação lenta e rápida na mesma cápsula, a fim de promover uma absorção rápida, mas sustentada. Sistemas farmacêuticos mais elaborados
incluem diversas preparações de liberação modificada que tornam possível
administração menos frequente. Tais preparações não somente permitem
um aumento do intervalo entre as doses, como também reduzem os efeitos
adversos relacionados com os altos picos de concentração plasmática após a
administração de uma formulação convencional.
Quando os fármacos são engolidos, em geral, a intenção é que sejam
absorvidos e causem efeito sistêmico, mas existem exceções. A
vancomicina é muito pouco absorvida, sendo administrada oralmente para
erradicar o Clostridium difficile do lúmen intestinal em pacientes com colite
pseudomembranosa (um efeito adverso de antibióticos de amplo espectro
causado pelo surgimento desse microrganismo no intestino). A mesalazina
é uma formulação do ácido 5-aminossalicílico com revestimento acrílico
dependente do pH que sofre degradação no íleo terminal e cólon proximal,
sendo usada para o tratamento de doença inflamatória intestinal que afeta
essa parte do intestino. A olsalazina é um profármaco que consiste em um
dímero de duas moléculas do ácido 5-aminossalicílico que é clivado por
bactérias do cólon, sendo usada para o tratamento de pacientes com colite
distal.
Figura 9.10 Variações na absorção oral de diferentes formulações de digoxina. As
quatro curvas mostram as concentrações plasmáticas médias obtidas para as quatro preparações, dadas em ocasiões diferentes a quatro indivíduos. A grande variação levou à padronização dos comprimidos de digoxina depois que esse estudo foi publicado. (De Lindenbaum, J. et al., 1971. N Engl J Med 285, 1344.)
■ Biodisponibilidade e bioequivalência
Para acessar a circulação sistêmica, é necessário que o fármaco
administrado por via oral, além de atravessar a mucosa intestinal, também
vença a sucessão de enzimas que podem inativá-lo na parede intestinal e no
fígado, referida como metabolismo “pré-sistêmico” ou “de primeira
passagem”. O termo biodisponibilidade é usado para indicar a fração (F) de
uma dose oral que chega à circulação sistêmica na forma de fármaco
intacto, levando em consideração tanto a absorção quanto a degradação
metabólica local. F é medida determinando-se a concentração plasmática
versus curvas de evolução temporal em um grupo de indivíduos após
administração oral e (em ocasiões diferentes) intravenosa (a fração
absorvida após administração intravenosa é, por definição, igual a 1). A
área sob as curvas (AUC) de concentração plasmática em função do tempo fornece medição integrada da exposição ao fármaco, tendo em conta o