Rang e Dale: Farmacologia
Outros fármacos que intensificam a transmissão colinérgica
As estratégias alternativas para o tratamento da miastenia consistem na
remoção dos anticorpos circulantes por meio de plasmaférese, que é
temporariamente eficaz, ou, para obter um efeito mais prolongado,
inibição da produção de anticorpos por meio da administração de
fármacos imunossupressores (p. ex., prednisolona, azatioprina,
micofenolato, ciclosporina e tacrolimo; ver Capítulo 27) ou
timectomia.
OUTROS FÁRMACOS QUE INTENSIFICAM A TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
Há muitos anos, observou-se que o tetraetilamônio, bloqueador do canal
de potássio e bloqueador ganglionar, podia reverter a ação bloqueadora
neuromuscular da tubocurarina ao prolongar o potencial da ação no nervo
terminal, e assim aumentar a liberação de transmissores induzida pela
estimulação nervosa. Posteriormente, foram desenvolvidos fármacos
bloqueadores dos canais de potássio mais potentes e seletivos, como a
amifampridina. Esses fármacos não são seletivos para os nervos
colinérgicos, mas aumentam a liberação de muitos transmissores diferentes.
A amifampridina é utilizada no tratamento da fadiga muscular associada à
síndrome miastênica de Lambert-Eaton, uma complicação de determinadas
doenças neoplásticas, nas quais a liberação de ACh é inibida pelo fato de os
anticorpos antitumorais reagirem com os canais de Ca2+ na membrana pré-
sináptica.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Leitura complementar
Changeux, J.P., 2012. The nicotinic acetylcholine receptor: the founding father of the pentameric
ligand-gated ion channel superfamily. J. Biol. Chem. 287, 40207–40215. (Minirrevisão que
descreve como a eletrofisiologia, a farmacologia e a bioquímica juntaram forças para identificar
o mecanismo que transduz um sinal químico em um sinal elétrico. O receptor nicotínico é pai
fundador da família de receptores membranares pentamétricos – ver Figura 3.4)
Fagerlund, M.J., Eriksson, L.I., 2009. Current concepts in neuromuscular transmission. Br. J.
Anaesth. 103, 108–114. (Concentra-se em achados de potencial importância clínica)
Nicholls, J.G., Martin, A.R., Fuchs, P.A., Brown, D.A., Diamond, M.E., Weisblat, D., 2012. From
neuron to brain, fifth ed. Sinauer, Sunderland. (Excelente livro-texto geral)
Receptores da acetilcolina
Carruthers, S.P., Gurrich, C.T., Rossell, S.L., 2015. The muscarinic system, cognition and
schizophrenia. Neurosci. Biobehav. Rev. 55, 393–402. (A manipulação dos receptores M1 e M4 é
uma promessa no tratamento do comprometimento cognitivo na esquizofrenia)
Dinely, K.T., Pandya, A.A., Yakel, J.L., 2015. Nicotinic ACh receptors as therapeutic targets in CNS
disorders. Trends Pharmacol. Sci. 36, 96–108. (Os receptores nACh estão amplamente
distribuídos nos neurônios do SNC e em células não neuronais, participando na ansiedade, no
processamento central da dor, na ingestão de alimentos, no comportamento aditivo da nicotina e
na função cognitiva. Existem nove subunidades diferentes no cérebro dos mamíferos, reunidas em
vários complexos pentaméricos)
Kalamida, D., Poulas, K., Avramopoulou, V., et al., 2007. Muscle and neuronal nicotinic
acetylcholine receptors: structure, function and pathogenicity. FEBS J. 274, 3799–3845. (Revisão
excelente e abrangente)
Kruse, A.C., Kobilka, B.K., Gautam, D., et al., 2014. Muscarinic acetylcholine receptors: novel
opportunities for drug development. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 549–560. (A descoberta das
estruturas em repouso e ativas dos receptores, bem como o conhecimento do controle alostérico,
deverá conduzir a novos fármacos seletivos para subtipos de receptores muscarínicos)
Nickols, H.H., Conn, P.J., 2014. Development of allosteric modulators of GPCRs for the treatment of
CNS disorders. Neurobiol. Dis. 61 (Special Issue), SI 55–SI 71. (Descreve o desenvolvimento de
novos moduladores alostéricos [incluindo moduladores dos receptores muscarínicos] como
potenciais agentes terapêuticos)
Southan, C., Sharman, J.L., Benson, H.E., et al., 2016. The IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology in
2016: towards curated quantitative interactions between 1300 protein targets and 6000 ligands.
Nucl. Acids Res. 44 (Database Issue), D1054–D1068. (Ver Receptores da acetilcolina
[muscarínicos], Receptores da acetilcolina nicotínicos)
Wessler, I., Kirkpatrick, C.J., 2008. Acetylcholine beyond neurons: the non-neuronal cholinergic
system in humans. Br. J. Pharmacol. 154, 1558–1571. (Resume as descobertas que revelam os
diversos papéis da acetilcolina)
Transmissão colinérgica
Gilhus, N.E., 2016. Myasthenia gravis. N. Engl. Med. 375, 2570–2581. (Revisão recente)
Fármacos que afetam a junção neuromuscular Peng Chen, Z., Morris, J.G., Rodriguez, R.L., Shukla, A.W., Tapia-Nunez, J., Okun, M.S., 2012.
Emerging opportunities for serotypes of botulinum neurotoxins. Toxins (Basel) 4, 1196–1222.
(Analisa as recentes pesquisas sobre os sorótipos botulínicos A-G)
Nicholson, W.T., Sprung, J., Jankowski, C.J., 2007. Sugammadex: a novel agent for the reversal of
neuromuscular blockade. Pharmacotherapy 27, 1181–1188. (Alternativa para a neostigmina)
Cholinesterase
Blanc-Lapierre, A., Bouvier, G., Gruber, A., 2013. Cognitive disorders and occupational exposure to
organophosphates: results from the PHYTONER Study. Am. J. Epidemiol. 177, 1086–1096. (Os
distúrbios cognitivos em trabalhadores das vinhas podem estar associados com a exposição de
organofosforados específicos durante períodos prolongados)
Casida, J., 2017. Organophosphate xenobiotic toxicology. Ann. Rev. Pharmacol. Toxocol. 57, 309–
327. (Revisão tópica: outras hidrolases de serina além da acetilcolinesterase podem ser alvos
secundários. “Os herbicidas organofosforados glifosato e glufosinato atuam nas plantas, mas
não em animais, bloqueando a biossíntese de aminoácidos aromáticos e de glutamina,
respectivamente, com a segurança para as culturas conferida pela sua expressão de alvos
tolerantes ao herbicida e de enzimas desintoxicantes de bactérias.”)
Zimmerman, G., Soreq, H., 2006. Termination and beyond: acetylcholinesterase as a modulator of
synaptic transmission. Cell Tissue Res. 326, 655–669. (Revisão da evidência que sugere outras
funções da AChE além da hidrólise da ACh)
____________
1 Ao contrário da maioria dos antagonistas, a galamina atua por intermédio de um mecanismo de inibição alostérica (i. e., atua em um local distinto do ponto de ligação da ACh).
2 Conhecido também como succinilcolina.
3 Dada a sua semelhança estrutural com a ACh, inicialmente assumiu-se que esses compostos competiam com a ACh pelo seu local de ligação. No entanto, sabe-se agora que eles atuam principalmente no bloqueio dos canais iônicos e não dos receptores.
4 Por esse motivo, é seguro comer os animais mortos por flechas com curare.
5 O risco de os pacientes acordarem paralisados durante a cirurgia e, consequentemente, terem memória do evento (consciência durante a anestesia) é uma questão séria.
6 Entre os mais espetaculares surtos de envenenamento botulínico, está o incidente em Loch Maree na Escócia, em 1922, quando oito membros de uma pescaria morreram após consumir patê de pato no almoço. Seus funcionários, que certamente consumiram produtos mais baratos, sobreviveram. O dono da pousada cometeu suicídio.
7 Também conhecida como eserê ou fava-de-ordálio. Na Idade Média, os extratos dessas favas eram utilizados para determinar a culpa ou a inocência de um indivíduo acusado de crime ou heresia. A morte do indivíduo indicava que ele era culpado.
8 Em 13 de fevereiro de 2017, Kim Jong-nam, meio-irmão do líder norte-coreano Kim Jong-un, morreu após um ataque no Aeroporto Internacional de Kuala Lumpur. De acordo com as autoridades, ele foi assassinado por envenenamento com VX, encontrado na sua face. Posteriormente, as autoridades relataram que uma das mulheres suspeitas de aplicar o agente nervoso sofrera alguns sintomas físicos de envenamento por VX. O diretor de um programa de investigação do Middlebury Institute of International Studies em Monterey concluiu que os vapores VX teriam matado os suspeitos atacantes mesmo se tivessem utilizado luvas, sugerindo que o VX tenha sido aplicado como dois componentes não letais que seriam misturados para formar VX apenas na face da vítima (Wikipédia, acesso em 30 de julho, 2017).
Capítulo 14
14.1 TEMA
A acetilcolina (ACh) exerce seus efeitos por meio de sua ligação a receptores
muscarínicos e nicotínicos.
Qual das seguintes a rmativas sobre os efeitos siológicos da ACh é incorreta?
A. A ACh provoca vasodilatação geral
B. A ACh provoca secreção das glândulas sudoríferas
C. A ACh que se liga a receptores muscarínicos medeia a transmissão neuronal nos gânglios
autônomos
D. Na presença de atropina, a ACh administrada em uma grande dose provoca elevação da
pressão arterial
E. A ACh causa redução da frequência cardíaca
Resposta A A ACh estimula a liberação de óxido nítrico a partir do endotélio, que
medeia o relaxamento do músculo liso.
Alternativa B incorreta: Embora sejam parte do sistema simpático, as glândulas
sudoríferas recebem inervação colinérgica.
Alternativa C incorreta: A ACh que se liga a receptores muscarínicos medeia a
transmissão neuronal nos gânglios autônomos.
Os gânglios autônomos do sistema parassimpático e os gânglios simpáticos são
regulados pela ação da ACh sobre os receptores nicotínicos.
Alternativa D incorreta: A atropina bloqueia os receptores muscarínicos, porém não
afeta os receptores nicotínicos. A ligação da ACh aos receptores nicotínicos resulta em
liberação de epinefrina e em efeitos simpáticos.
Alternativa E incorreta: A ação da ACh por meio dos receptores muscarínicos no
sistema parassimpático reduz a frequência e a contratilidade cardíacas.
Concluir questão
14.2 TEMA
A regulação da liberação de ACh das terminações nervosas é fundamental no
controle de seus efeitos siológicos.
Qual dos seguintes agentes causaria um efeito pós-sináptico prolongado da
ACh?
A. Suxametônio
B. Tubocurarina
C. Vesamicol
D. Neostigmina
E. Toxina botulínica
Resposta A O suxametônio atua diretamente sobre os receptores nicotínicos pós-
sinápticos, causando despolarização inicial antes do bloqueio ganglionar,
independentemente da ACh endógena.
Alternativa B incorreta: Esses agentes bloqueadores não despolarizantes atuam
como antagonistas competitivos da ACh na placa terminal, provocando paralisia
motora.
Alternativa C incorreta: O vesamicol é um fármaco experimental que inibe a captação
e o acúmulo de ACh nas vesículas pré-sinápticas.
Alternativa D incorreta: Neostigmina.
A neostigmina é um agente anticolinesterásico que, portanto, inibe a degradação da
ACh na fenda sináptica, prolongando suas ações.
Alternativa E incorreta: A toxina botulínica inibe a liberação de ACh das terminações
nervosas pré-sinápticas.
Concluir questão
14.3 TEMA
A modulação dos efeitos siológicos da ACh pode ser utilizada para benefício
terapêutico.
Qual dos seguintes agentes não seria bené co para a indicação especi cada?
A. Uso de atropina no glaucoma
B. Uso de neostigmina na miastenia gravis
C. Uso de tiotrópio na doença pulmonar obstrutiva crônica
D. Uso de suxametônio na intubação traqueal
E. Uso de hioscina na cinetose
Resposta A Uso de atropina no glaucoma.
A ativação do músculo constritor da pupila por agonistas muscarínicos reduz a pressão
intraocular no glaucoma, de modo que os antagonistas aumentariam ainda mais a
pressão intraocular.
Alternativa B incorreta: A neostigmina impede a degradação da ACh na fenda pós-
sináptica, de modo a aumentar a concentração, e o fármaco pode competir pela sua
ligação aos autoanticorpos, produzindo uma resposta dos receptores.
Alternativa C incorreta: O tiotrópio é um antagonista muscarínico utilizado como
agente broncodilatador.
Alternativa D incorreta: O suxametônio é utilizado para procedimentos cirúrgicos de
curta duração como relaxante muscular.
Alternativa E incorreta: A hioscina apresenta efeito antiemético de ação central.
Concluir questão
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