Rang e Dale: Farmacologia
Metabolismo e liberação dos aminoácidos excitatórios
farmacológicos. Com relação ao desenvolvimento de novos fármacos,
muitos compostos novos e promissores que interagem com os AAE
começaram a ser desenvolvidos para o tratamento de uma grande
variedade de perturbações psiquiátricas e neurológicas, mas sem
sucesso devido à falta de eficácia ou a efeitos adversos, e apenas alguns
fármacos1 têm uso clínico. Este setor ainda tem de demonstrar maior
impacto na terapia. O principal problema é o fato de a neurotransmissão
mediada por AAE ser onipresente no cérebro e, desse modo, os
fármacos agonistas e antagonistas exercem efeitos em vários locais,
dando origem não só a efeitos terapêuticos benéficos, mas também a
outros efeitos indesejáveis e prejudiciais.
METABOLISMO E LIBERAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS EXCITATÓRIOS
O glutamato está distribuído amplamente e de forma bastante uniforme no
SNC, em que sua concentração é muito mais elevada que em outros tecidos.
Ele tem importante papel metabólico, com os compartimentos metabólico e
neurotransmissor sendo ligados pelas enzimas transaminases, que catalisam
a interconversão de glutamato e α-cetoglutarato (Figura 39.1). O glutamato
no SNC deriva principalmente ou da glicose, por intermédio do ciclo de
Krebs, ou da glutamina, que é sintetizada pelas células gliais e captada
pelos neurônios; muito pouco vem da periferia. A interconexão das vias
para síntese dos AAE com os aminoácidos inibitórios (GABA e glicina),
mostrada na Figura 39.1, torna difícil o uso de manipulações experimentais
da síntese do transmissor para estudar o papel funcional dos aminoácidos
individualmente, porque qualquer alteração de qualquer um dos passos
afetará tanto os mediadores excitatórios quanto os inibitórios.
Em comum com outros neurotransmissores rápidos, o glutamato é
armazenado em vesículas sinápticas e liberado por exocitose dependente de
Ca2+; proteínas transportadoras específicas respondem por sua captação
pelos neurônios e por outras células, bem como por seu acúmulo nas
vesículas sinápticas (ver Capítulo 13). O glutamato liberado é encaminhado
para os terminais nervosos e para os astrócitos vizinhos (Figura 39.2), por
meio dos transportadores dependentes de Na+/H+/K+ (ver transportadores
das monoaminas – Capítulos 13 e 14), e transportado para as vesículas
sinápticas por um transportador diferente conduzido pelo gradiente de
prótons através da membrana. Vários transportadores de AAE foram
clonados e caracterizados detalhadamente (Jensen et al., 2015). O
transporte de glutamato pode, em algumas circunstâncias (p. ex.,
despolarização pelo aumento da [K+] extracelular), operar em reverso e
constituir fonte de liberação de glutamato, processo que pode ocorrer em
situações patológicas, como a isquemia cerebral (ver Capítulo 41). O
glutamato captado pelos astrócitos é convertido em glutamina e reciclado,
por intermédio de transportadores, de volta aos neurônios, que convertem a
glutamina novamente em glutamato (ver Figura 39.2). A glutamina, que
carece da atividade farmacológica do glutamato, serve, assim, como fonte
de transmissor inativo sob o controle regulador dos astrócitos, que agem
como “glândulas”, retornando a munição em forma inócua para reabastecer
os neurônios.
Figura 39.1 Metabolismo dos aminoácidos transmissores no cérebro. As
substâncias transmissoras estão nos retângulos verdes. GABA-T, GABA transaminase; DAG, descarboxilase do ácido glutâmico.