Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos que atuam nos receptores 5-HT
Alcaloides do ergot
• Estas substâncias ativas são produzidas por um fungo que infecta culturas de cereais e são
responsáveis por incidentes de envenenamento ocasionais. Os compostos mais importantes são:
– Ergotamina usada na prevenção da enxaqueca, e di-hidroergotamina
– Ergometrina, usada em obstetrícia para prevenir hemorragias pós-parto
– Metisergida, anteriormente usada para tratar a síndrome carcinoide e prevenção da
enxaqueca
– Bromocriptina, usada no parkinsonismo e em distúrbios endócrinos
• Os locais principais de ação são os receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT), receptores de
dopamina e receptores adrenérgicos (efeitos mistos agonista, antagonista e agonista parcial)
• Os efeitos indesejáveis incluem náuseas e vômitos, vasoconstrição (os alcaloides do ergot estão
contraindicados em pacientes com doença vascular periférica).
FÁRMACOS QUE ATUAM NOS RECEPTORES 5-HT
A Tabela 16.1 lista alguns agonistas e antagonistas significativos de diferentes tipos de receptores. Muitos são apenas parcialmente seletivos. Nossa maior compreensão da localização e da função dos diferentes subtipos de receptores deu oportunidade ao desenvolvimento de compostos com uma seletividade melhorada para os receptores.
Os fármacos importantes que atuam em receptores 5-HT na periferia incluem os seguintes:
• Embora não sendo clinicamente úteis, os agonistas 5-HT1A, tais como 8-
hidroxi-2-(di-n-propilamino) tetralina (8-OH-DPAT), são agentes
hipotensores potentes que atuam por intermédio de um mecanismo central.
São fármacos experimentais úteis
• Agonistas do receptor 5-HT1B/D (p. ex., os triptanos) são usados para tratar
enxaqueca • Os antagonistas do receptor 5-HT2 (p. ex., metisergida, cetanserina) atuam
principalmente nos receptores 5-HT2A, mas podem também bloquear outros
receptores 5-HT, assim como α-adrenérgicos e receptores de histamina (ver
Capítulo 27). Ergotamina e metisergida pertencem à família do ergot e têm
sido usadas principalmente na prevenção de enxaqueca (embora a
metisergida seja raramente usada nos dias atuais). Outros antagonistas 5-HT2
são usados no controle de sintomas da síndrome carcinoide
Tabela 16.2 Propriedades dos alcaloides do ergot e compostos
relacionados.
Ações nos receptores
Utilizações Efeitos
Fármaco Útero Receptores α- principais adversos etc.
5-HT Dopamina
adrenérgicos
Êmese,
Antagonista/agonista vasospasmo
Ergotamina parcial (5-HT Enxaqueca (evitar na ) 1 Agonista parcial Contração Inativa (amplamente doença (vasos sanguíneos) ++ Antagonista (outros obsoleto) vascular
locais) periférica e
gravidez)
Enxaqueca Menos êmese
Di- Antagonista/agonista Contração
Antagonista Inativa (amplamente do que com
hidroergotamina parcial (5-HT ) + 1
obsoleto) ergotamina
Prevenção de
Antagonista Fraco hemorragia
Contração Náuseas,
Ergometrina fraco/agonista parcial antagonista/agonista Fraca pós-parto
+++ vômitos
(5-HT ) parcial (ver Capítulo 1
36)
Bromocriptina Inativo Antagonista fraco Agonista/agonista – Doença de Sonolência,
parcial Parkinson êmese
(ver Capítulo
41)
Distúrbios
endócrinos
(ver Capítulo
32)
Síndrome
carcinoide Fibrose
Antagonista/agonista retroperitoneal
Metisergida Pro laxia da parcial em vários – – – e mediastínica
subtipos enxaqueca (é
raramente Êmese usado)
5-HT, 5-hidroxitriptamina.
• Os antagonistas do receptor 5-HT3 (p. ex., granisetrona, ondansetrona,
palonosetrona) são usados como fármacos antieméticos (ver Capítulos 31 e
57), particularmente no controle de náuseas e vômitos acentuados que
ocorrem em muitas formas de quimioterapia para o câncer
• Os agonistas do receptor 5-HT4 que estimulam a atividade peristáltica
coordenada (conhecida como uma “ação procinética”) podem ser usados no
tratamento de distúrbios gastrintestinais (ver Capítulo 31). A
metoclopramida atua desse modo, bem como pelo bloqueio de receptores
de dopamina. Fármacos similares, porém mais seletivos, tais como cisaprida
e tegaserode, foram introduzidos para tratar a síndrome do intestino
irritável, mas foram abandonados tendo em conta os efeitos adversos
cardiovasculares.
Alcaloides do ergot
Os alcaloides do ergot têm preocupado os farmacologistas desde há mais de um século. Como grupo, resistem obstinadamente a serem classificados. Muitos atuam nos receptores 5-HT, mas não de forma seletiva, pelo que os seus efeitos são complexos e diversos.
▼ O ergot, um extrato do fungo Claviceps purpurea que infesta culturas de
cereais, contém muitas substâncias ativas, e foi o estudo das suas
propriedades farmacológicas que levou Dale a muitas descobertas
importantes com relação a acetilcolina, histamina e catecolaminas. Têm
ocorrido, e ainda ocorrem, epidemias de envenenamento por ergot quando o
grão contaminado é usado em alimentos. Os sintomas incluem distúrbios
mentais e intensa vasoconstrição periférica, dolorosa, levando à gangrena.1
Os alcaloides do ergot são moléculas complexas derivadas do ácido
lisérgico. Importantes membros do grupo (Tabela 16.2) incluem vários
derivados que ocorrem naturalmente e sintéticos com diferentes grupos
substituíveis agrupados em torno de um núcleo comum. Estes compostos
apresentam ações farmacológicas diversas, sendo difícil identificar alguma
relação clara entre a estrutura química e as propriedades farmacológicas.
■ Ações
A maioria dos efeitos dos alcaloides do ergot parece ser mediada por receptores adrenérgicos, 5-HT ou receptores de dopamina, embora alguns possam ser produzidos por outros mecanismos. Todos os alcaloides estimulam a musculatura lisa, sendo alguns relativamente seletivos para o músculo liso vascular, enquanto outros atuam principalmente no útero. A ergotamina e a di-hidroergotamina são, respectivamente, um agonista parcial e um antagonista de receptores α-adrenérgicos. A bromocriptina é um agonista de receptores de
dopamina, particularmente no SNC (ver Capítulo 40), e a metisergida é um
antagonista dos receptores 5-HT2A.
O uso clínico de agentes do ergot tem diminuído, porque fármacos mais seletivos e mais seguros têm sido introduzidos, mas, de qualquer modo, continua sendo importante para os farmacologistas. Suas principais ações e utilizações
estão resumidas na Tabela 16.2. Como seria esperado de agentes com tantas ações, seus efeitos fisiológicos são complexos e, muitas vezes, mal compreendidos. Ergotamina, di-hidroergotamina e metisergida são discutidas aqui; informação adicional sobre ergometrina e bromocriptina é fornecida nos
Capítulos 34, 36 e 41.
Efeitos vasculares. Quando injetada em um animal anestesiado, a ergotamina ativa receptores α-adrenérgicos, causando vasoconstrição e uma elevação sustentada da pressão arterial. Ao mesmo tempo, a ergotamina reverte
o efeito pressor da epinefrina (ver Capítulo 15). O efeito vasoconstritor da ergotamina é responsável pela gangrena periférica do Fogo de Santo Antônio, e provavelmente também por alguns dos efeitos do ergot no SNC. A metisergida e a di-hidroergotamina têm um efeito vasoconstritor muito menor. A metisergida é
um potente antagonista do receptor 5-HT2A, enquanto a ergotamina e a di-hidroergotamina atuam em receptores 5-HT1, o que pode contribuir para a sua atividade antienxaqueca.
Uso clínico. A única utilização da ergotamina é no tratamento de crises de
enxaqueca que não respondem a simples analgésicos (ver Capítulos 27 e 43). A metisergida foi anteriormente usada na prevenção da enxaqueca e para tratar os sintomas de tumores carcinoides, mas é raramente utilizada na atualidade. Todos estes fármacos podem ser usados oralmente ou por injeção.
Efeitos adversos. A ergotamina causa frequentemente náuseas e vômitos e deve ser evitada em pacientes com doença vascular periférica devido à sua ação vasoconstritora. A metisergida também causa náuseas e vômitos, mas o seu efeito adverso mais grave, o qual restringe consideravelmente a sua utilidade clínica, é a fibrose retroperitoneal e mediastínica, que compromete o funcionamento de trato gastrintestinal, rins, coração e pulmões. O mecanismo disso é desconhecido, mas é interessante que reações fibróticas similares podem ocorrer também na síndrome carcinoide, em que há um nível circulante elevado de 5-HT.