Rang e Dale: Farmacologia
Considerações finais
Terapia genética e doença cardiovascular
▼ Os ensaios de terapia genética para o tratamento de doenças
cardiovasculares foram revisados por Bradshaw e Baker (2013). A
transferência de genes vasculares é atrativa, visto que os cardiologistas e
cirurgiões vasculares realizam estudos invasivos de rotina que oferecem
a oportunidade de administrar vetores de terapia genética ex vivo (p. ex.,
em um vaso sanguíneo que foi removido para usar como autoenxerto)
ou localmente, in vivo (p. ex., por injeção através de cateter diretamente
em uma artéria coronária ou femoral doente). A natureza de muitas
doenças vasculares, como a reestenose após angioplastia (alargamento
de uma artéria estreitada usando um balão que pode ser insuflado
através de um cateter), é tal que a expressão gênica transitória poderia
ser suficiente terapeuticamente. A extensão da patência do enxerto de
veia por abordagens de terapia genética foi revisada por Chandiwal et
al. (2005). Esta parece ser uma área promissora (Hammond e
McKirnan, 2001; Ghosh et al., 2008), embora Hammer e Steiner (2013)
tenham concluído que a maior parte dos ensaios é decepcionante.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Embora os biofármacos proteicos e de oligonucleotídios partilhem algumas
das características de outros fármacos descritos neste livro, o mesmo não
pode ser dito sobre a terapia genética. Um gene é um fármaco? Um vírus é
um fármaco? Seria possível argumentar que isso satisfaz a definição ampla
que apresentamos na página 1 deste livro, de que “quando administrado a
um organismo vivo, produz um efeito biológico”, mas não parece sensato
discutir a farmacologia da terapia genética como tal, e a maior parte das
pessoas consideraria que isso está além do objetivo deste assunto. Um gene
não tem propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas inerentes; a maior parte da toxicidade e dos efeitos adversos mencionados aqui deve-se
ao vetor ou transportador e não ao gene em si. E como se avaliaria a dose de
um “fármaco” que se autorreplica? Assim, não pedimos desculpa por incluir
a terapia genética nesta seção. Existem poucas dúvidas de que irá se tornar
uma grande modalidade terapêutica no futuro e que os médicos e
farmacologistas serão chamados para avaliar e comentar os efeitos
biológicos produzidos.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Revisões gerais sobre os biofármacos, terapia genética e utilidades Agoram, B.M., 2009. Use of pharmacokinetic/ pharmacodynamic modelling for starting dose
selection in first-in-human trials of high-risk biologics. Br. J. Clin. Pharmacol. 67, 153–160.
(Interessante revisão dos problemas PK sobre biofármacos)
Bender, E., 2016. Gene therapy: Industrial strength. Nature 537, S57–S59. (Breve comentário sobre
progressos recentes)
Brink, M.F., Bishop, M.D., Pieper, F.R., 2000. Developing efficient strategies for the generation of
transgenic cattle which produce biopharmaceuticals in milk. Theriogenology 53, 139–148. (Um
pouco especializado, uma vez que se concentra principalmente nos casais de gado transgênico,
mas ainda assim interessante)
Castanatto, D., Rossi, J.J., 2009. The promises and pitfalls of RNA-interference-based therapeutics.
Nature 457, 426–433. (Revisão útil do mecanismo, estado atual e potenciais aplicações do RNAi
como meio de controlar a expressão de genes)
Guttmacher, A.E., Collins, F.S., 2002. Genomic medicine: a primer. N. Engl. J. Med. 347, 1512–
1520. (O primeiro de uma série sobre medicina genômica)
Kwon, K.C., Verma, D., Singh, N.D., Herzog, R., Daniell, H., 2013. Oral delivery of human
biopharmaceuticals, autoantigens and vaccine antigens bioencapsulated in plant cells. Adv. Drug
Deliv. Rev. 65, 782–799. (O título é autoexplicativo)
Liu, M.A., 2011. DNA vaccines: an historical perspective and view to the future. Immunol. Rev. 239,
62–84.
Melnik, S., Stoger, E., 2013. Green factories for biopharmaceuticals. Curr. Med. Chem. 20, 1038–
1046. (Outro artigo sobre o uso de plantas para a produção de produtos biológicos)
Rader, R.A., 2008. (Re)defining biopharmaceutical. Nat. Biotechnol. 26, 743–751. (Breve
comentário sobre o vexante problema da definição do que são biofármacos) Regolado, A., 2016. The world’s most expensive medicine is a bust. MIT Technology Review. May
issue.
Revers, L., Furczon, E., 2010. An introduction to biologics and biosimilars. Part II: Subsequent entry
biologics: biosame or biodifferent? Can. Pharm. J. 143, 184–191. (Revisão útil sobre as questões
de regulação que rodeiam a introdução de futuros biofármacos)
Tani, K., 2016. Current status of ex vivo gene therapy for hematological disorders: a review of
clinical trials in Japan around the world. Int. J. Hematol. 104, 42–72.
Verma, I.M., Somia, N., 1997. Gene therapy – promises, problems and prospects. Nature 389, 239–
242. (Os autores do Salk Institute descrevem o princípio da inserção de material genético
corretor nas células para aliviar a doença, os obstáculos práticos a isso e a esperança de que
melhores sistemas de entrega os ultrapassem)
Walsh, G., 2004. Second-generation biopharmaceuticals. Eur. J. Pharm. Biopharm. 58, 185–196.
(Excelentes considerações gerais sobre proteínas e anticorpos terapêuticos; algumas boas
tabelas e figuras)
Wirth, T., Parker, N., Yla-Herttuala, S., 2013. History of gene therapy. Gene 525, 162–169.
(Excelente revisão da área desde o seu início. Altamente recomendada)
Xu, H., Li, Z., Si, J., 2014. Nanocarriers in gene therapy: a review. J. Biomed. Nanotechnol. 10,
3483–3507.
Zhao, L., Ren, T.H., Wang, D.D., 2012. Clinical pharmacology considerations in biologics
development. Acta Pharmacol. Sin. 33, 1339–1347. (Artigo de revisão que marca as diferenças
entre fármacos convencionais e biofármacos. Boa opção para começar a ler)
Problemas
Check, E., 2002. A tragic setback. Nature 420, 116–118. (Novidades descrevendo esforços para
explicar o mecanismo subjacente a uma doença semelhante à leucemia em uma criança
previamente curada de SCID por terapia genética)
Freire, J.E., Medeiros, S.C., Lopes Neto, A.V., et al., 2014. Bioethical conflicts of gene therapy: a
brief critical review. Rev. Assoc. Med. Bras. (1992) 60, 520–524. (O título é autoexplicativo.
Fácil de ler)
Kim, N., Duncan, G.A., Hanes, J., Suk, J.S., 2016. Barriers to inhaled gene therapy of obstructive
lung diseases: A review. J. Control. Release 240, 465–488. (Descreve os resultados bastante
desanimadores obtidos nos ensaios de fibrose cística. Ver também Pickett et al., 2013, adiante)
Hammer, A., Steiner, S., 2013. Gene therapy for therapeutic angiogenesis in peripheral arterial
disease – a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Vasa 42, 331–
339.
Marshall, E., 1999. Gene therapy death prompts review of adenovirus vector. Science 286, 2244–
2245. (Lida com o trágico “assunto Gelsinger”)
Muller, P.Y., Brennan, F.R., 2009. Safety assessment and dose selection for first-in-human clinical
trials with immunomodulatory monoclonal antibodies. Clin. Pharmacol. Ther. 85, 247–258. (Uma
avaliação sóbria e, por vezes, bastante técnica dos procedimentos de segurança necessários para
os testes “primeiro no homem” dos monoclonais terapêuticos. Escrito no contexto do assunto
TGN 1412)
Richter, W.F., Gallati, H., Schiller, C.D., 1999. Animal pharmacokinetics of the tumor necrosis factor
receptor-immunoglobulin fusion protein lenercept and their extrapolation to humans. Drug
Metab. Dispos. 27, 21–25.
Stobbart, L., Murtagh, M.J., Rapley, T., et al., 2007. We saw human guinea pigs explode. BMJ 334,
566–567. (Análise da cobertura, frequentemente grotesca, da imprensa sobre o ensaio clínico
anterior)
Woods, N.B., Bottero, V., Schmidt, M., von Kalle, C., Verma, I.M., 2006. Gene therapy: therapeutic
gene causing lymphoma. Nature 440, 1123.
Williams, D.A., Thrasher, A.J., 2014. Concise review: lessons learned from clinical trials of gene
therapy in monogenic immunodeficiency diseases. Stem Cells Transl. Med. 3, 636–642.
Usos terapêuticos
Barar, J., Omidi, Y., 2012. Translational approaches towards cancer gene therapy: hurdles and hopes.
Bioimpacts 2, 127–143.
Borras, T., 2017. The pathway from genes to gene therapy in glaucoma: a review of possibilities for
using genes as glaucoma drugs. Asia Pac. J. Ophthalmol. (Phila.) 6, 80–93.
Boye, S.E., Boye, S.L., Lewin, A.S., Hauswirth, W.W., 2013. A comprehensive review of retinal
gene therapy. Mol. Ther. 21, 509–519.
Bradshaw, A.C., Baker, A.H., 2013. Gene therapy for cardiovascular disease: perspectives and
potential. Vasc. Pharm. 58, 174–181.
Chandiwal, A., Balasubramanian, V., Baldwin, Z.K., Conte, M.S., Schwartz, L.B., 2005. Gene
therapy for the extension of vein graft patency: a review. Vasc. Endovasc. Surg. 39, 1–14.
Chung, J., DiGiusto, D.L., Rossi, J.J., 2013. Combinatorial RNA-based gene therapy for the
treatment of HIV/AIDS. Expert Opin. Biol. Ther. 13 (3), 437–445. (Revisão sobre as abordagens
da terapia gênica profilática para o HIV)
Gee, P., Xu, H., Hotta, A., 2017. Cellular reprogramming, genome editing, and alternative CRISPR
Cas9 technologies for precise gene therapy of Duchenne muscular dystrophy. Stem Cells Int.
2017, 8765154. (Artigo bastante técnico, mas que oferece uma boa ideia do poder da técnica)
Geary, R.S., Baker, B.F., Crooke, S.T., 2015. Clinical and preclinical pharmacokinetics and
pharmacodynamics of mipomersen (KynamroR): a second-generation antisense oligonucleotide
inhibitor of apolipoprotein B. Clin. Pharmacokinet. 54, 133–146.
Ghosh, R., Walsh, S.R., Tang, T.Y., Noorani, A., Hayes, P.D., 2008. Gene therapy as a novel
therapeutic option in the treatment of peripheral vascular disease: systematic review and meta-
analysis. Int. J. Clin. Pract. 62, 1383–1390.
Gori, J.L., Hsu, P.D., Maeder, M.L., Shen, S., Welstead, G.G., Bumcrot, D., 2015. Delivery and
specificity of CRISPR-Cas9 genome editing technologies for human gene therapy. Hum. Gene
Ther. 26, 443–451.
Hammond, H.K., McKirnan, M.D., 2001. Angiogenic gene therapy for heart disease: a review of
animal studies and clinical trials. Cardiovasc. Res. 49, 561–567. (Revisão abrangente sobre os
ensaios animais e humanos da terapia genética para a isquemia miocárdica)
Maguire, A.M., High, K.A., Auricchio, A., et al., 2009. Age-dependent effects of RPE65 gene
therapy for Leber’s congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 374, 1597–1605.
Nathwani, A.C., Davidoff, A.M., Linch, D.C., 2005. A review of gene therapy for haematological
disorders. Br. J. Haematol. 128, 3–17. (O título é autoexplicativo; fácil de ler e de âmbito
abrangente)
Ott, M.G., Schmidt, M., Schwarzwaelder, K., et al., 2006. Correction of X-linked chronic
granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1,
PRDM16 or SETBP1. Nat. Med. 12, 401–409. (Ensaio clínico da terapia genética para corrigir
a disfunção neutrofílica hereditária)
Rai, P., Malik, P., 2016. Gene therapy for hemoglobin disorders – a mini-review. J. Rare Dis. Res.
Treat. 1, 25–31.
Prickett, M., Jain, M., 2013. Gene therapy in cystic fibrosis. Transl. Res. 161, 255–264. (A fibrose
cística foi uma das primeiras doenças monogênicas identificadas como candidata à terapia
genética. Esta revisão explica como e por que o resultado não foi exatamente como esperado. Ver
também Kim et al., 2016, anteriormente)
Wolf, J.K., Jenkins, A.D., 2002. Gene therapy for ovarian cancer (review). Int. J. Oncol. 21, 461–
468. (Excelente revisão e introdução ampla sobre a terapia genética no geral)
____________
1 Também aqui existe um problema terminológico enfadonho: estes
fármacos são com frequência conhecidos simplesmente como “biológicos”,
mas esse termo é também usado para referir-se a quaisquer reagentes
biológicos (p. ex., testes de laboratório baseados em anticorpos, expansores
de plasma etc.).
2 Eles ganharam o Prêmio Nobel da Fisiologia ou Medicina em 1984 por
este trabalho.
3 Descobertos quando cientistas de plantas perceberam, para sua surpresa,
que a introdução de RNA que codifica a enzima produtora de cor nas
petúnias tornou a flor menos colorida, e não mais. Subsequentemente, o
siRNA emergiu como um mecanismo fisiológico importante para controlar
a expressão de genes e foi reconhecido com o Prêmio Nobel a Craig Mello
e Andrew Fire em 2006.
4 Esta “variação biológica” na utilização de células para produzir um
fármaco é, com certeza, não inerente a processos químicos medicinais mais
exatos.
5 Mais terminologia desconcertante: biossemelhantes são fármacos
genéricos com uma função semelhante à original, mas com farmacologia ou
toxicologia diferente; os biomelhores são fármacos genéricos com uma
função semelhante à original, mas com farmacologia ou toxicologia
superior.
6 Foi a ópera de Weber, Der Freischütz (O Franco-atirador, 1821), que
introduziu a ideia de uma “bala mágica” que, quando disparada, encontrava
sempre o seu alvo. Ehrlich gostou da ideia e pensou que seria uma boa
descrição de um fármaco altamente específico. O termo (e o conceito)
assombram nossa disciplina desde então.
7 O título de um tabloide dizia: “Nós vimos cobaias humanas explodir”
(citado por Stobbart et al., 2007).
8 Nomeado após August Weismann (1834-1914), que formulou o conceito
de que a herança utiliza apenas células germinativas e não somáticas.
9 Este risco é mais do que uma possibilidade teórica; várias crianças tratadas
por imunodeficiência grave combinada (SCID) com um vetor retroviral
desenvolveram doença semelhante à leucemia (Woods et al., 2006). O vetor
retroviral mostrou ter se inserido em um gene chamado LMO-2, cujas
mutações estão associadas a cânceres da infância.
10 Com um custo anual de pelo menos US$ 1 milhão por tratamento, o
Glybera® tem sido referido como o medicamento mais caro no mundo. Não
admira que apenas um paciente tenha sido tratado até agora! (Regolado,
2016)
11 Os transplantes alogênicos nas leucemias da infância, knock-out autólogo
da célula imune PD-1 em pacientes com câncer de pulmão, e o papel do
OCT4 no desenvolvimento embrionário humano são todos exemplos
recentes de avanços usando o CRISPR-Cas9 em células humanas.
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