Rang e Dale: Farmacologia
Princípios gerais da ação de fármacos anticâncer citotóxicos
Tumores secundários, em comparação a outros, acometem com mais
frequência certos tecidos. Por exemplo, é comum a ocorrência de
metástases de cânceres de mama no cérebro, no pulmão, nos ossos e no
fígado. A explicação disso é que as células do câncer de mama expressam
receptores de quimiocinas, tais como o CXCR4 (ver Capítulo 19) em suas
superfícies, e quimiocinas que reconhecem esses receptores são expressas
em grande quantidade nesses tecidos, mas não em outros (p. ex., rim),
facilitando o acúmulo seletivo de células nesses locais, criando um nicho
microambiental para elas residirem e prosperarem. Da mesma forma, o
câncer de pulmão dissemina-se mais frequentemente para o cérebro, osso e
glândula suprarrenal; o melanoma maligno, para o cérebro; tumores
colorretais e ovarianos mais frequentemente metastizam para o fígado; e o
câncer de pâncreas, normalmente para o fígado e pulmão.
PRINCÍPIOS GERAIS DA AÇÃO DE FÁRMACOS ANTICÂNCER CITOTÓXICOS
Em experimentos com leucemias transplantáveis de crescimento rápido em
camundongos, descobriu-se que determinada dose terapêutica de um
fármaco citotóxico5 destrói uma fração constante das células malignas.
Assim, uma dose que destrói 99,99% das células, se utilizada para tratar um
tumor com 1011 células, ainda deixará 10 milhões (107) de células malignas
viáveis. Assim, como o mesmo princípio se aplica a tumores de crescimento
rápido em seres humanos, os esquemas de quimioterapia têm como objetivo
produzir o maior número possível de destruição do total de células porque,
em contraste com o que ocorre nos microrganismos, não se pode depender totalmente dos mecanismos de defesa imunológica do hospedeiro contra as
células malignas remanescentes. Se um tumor é removido (ou, pelo menos,
reduzido) cirurgicamente, qualquer micrometástase remanescente é mais
acessível à quimioterapia, daí seu uso como terapia adjuvante nessas
circunstâncias.
Umas das principais dificuldades em se tratar o câncer é que o
crescimento do tumor geralmente já está muito avançado antes de seu
diagnóstico. Vamos supor que um tumor surja de uma única célula e que o
crescimento seja exponencial, o que pode perfeitamente ocorrer nos
estágios iniciais. O tempo de “duplicação” varia, sendo, por exemplo, em
torno de 24 horas no linfoma de Burkitt, 2 semanas no caso de algumas
leucemias e 3 meses nos cânceres mamários. Cerca de 30 duplicações
seriam necessárias para produzir massa de células com diâmetro de 2 cm,
contendo 109 células. Um tumor desse tipo está dentro dos limites dos
procedimentos diagnósticos, muito embora pudesse passar despercebido se
surgisse em um tecido como o fígado. Outras 10 duplicações produziriam
1012 células, massa tumoral mais passível de ser letal, e que mediria cerca
de 20 cm de diâmetro, se fosse uma única massa sólida.
Contudo, o crescimento exponencial contínuo desse tipo não ocorre
normalmente. No caso da maioria dos tumores sólidos, diferente das
leucemias (tumores dos leucócitos), a taxa de crescimento cai à medida que
a neoplasia cresce. Em parte, isso se deve ao fato de o tumor superar a
capacidade de seu suprimento sanguíneo e, em parte, porque nem todas as
células proliferam de forma contínua. As células de um tumor sólido podem
ser consideradas de acordo com três compartimentos:
1. Compartimento A consiste em células em divisão, possivelmente em
ciclo celular contínuo.
2. Compartimento B consiste em células em repouso (fase G 0) que, embora
não se dividam, têm potencial para fazê-lo.
3. Compartimento C consiste em células não mais capazes de se dividir,
mas que contribuem para o volume do tumor.
Essencialmente, apenas as células no compartimento A – capazes de formar,
no máximo, 5% de alguns tumores sólidos – são suscetíveis aos principais
fármacos citotóxicos atuais. As células no compartimento C não
representam problema, mas é a existência do compartimento B que dificulta
a quimioterapia do câncer, visto que essas células não são muito sensíveis
aos fármacos citotóxicos e são passíveis de reentrar no compartimento A
depois da quimioterapia.
Tumores benignos podem ainda crescer (muitas vezes de forma mais
lenta), mas são caracteristicamente incapazes de metastizar e disseminar-se,
sendo, portanto, considerados muito menos perigosos para o indivíduo. Um
exemplo disso é o câncer de pele carcinoma de células basais (CBC), que
continua se expandindo, mas não metastiza; ao contrário do câncer de pele
melanoma maligno, que metastiza rapidamente, ameaçando órgãos críticos
como o cérebro. O CBC tem, ainda, o potencial de transformar-se de sua
forma benigna em uma forma maligna e levar à morte. Por outro lado,
tumores malignos podem senescer e tornar-se benignos. De qualquer
maneira, é sempre prudente remover tumores benignos, caso se
desenvolvam em uma forma maligna e ganhem algum potencial para
metastizar.
A maioria dos fármacos anticâncer atuais, sobretudo os citotóxicos,
afeta apenas um aspecto característico da biologia da célula cancerosa – a
divisão celular –, mas não tem nenhum efeito inibidor específico na
invasividade, na perda de diferenciação ou na tendência para criar
metástases. Em muitos casos, a ação antiproliferativa deriva de ação durante a fase S do ciclo celular, e o dano resultante ao DNA inicia a
apoptose. Além disso, à medida que seu alvo principal é a divisão celular,
elas afetarão todos os tecidos normais em divisão rápida, e assim é provável
que produzam, em maior ou menor grau, os seguintes efeitos tóxicos gerais:
• Toxicidade à medula óssea (mielossupressão), com queda na produção
de leucócitos e, portanto, queda na resistência a infecções
• Comprometimento da cicatrização
• Perda de pelos/cabelos (alopecia)
• Dano ao epitélio GI (incluindo membranas da mucosa oral)
• Depressão do crescimento em crianças
• Esterilidade
• Teratogenicidade
• Carcinogenicidade – visto que muitos fármacos citotóxicos são
mutagênicos.
A rápida destruição celular também acarreta o catabolismo extenso da
purina, e os uratos podem precipitar-se nos túbulos renais e causar lesão
renal. Por fim, quase todos os agentes citotóxicos produzem náuseas e
vômitos graves, um “impedimento intrínseco” agora feliz e largamente
ultrapassado devido à moderna profilaxia antiemética (ver Capítulo 31).
Fármacos citotóxicos, juntamente com a cirurgia e a radioterapia,
continuam sendo o centro do tratamento do câncer, mas novos tratamentos
com base em alvos específicos para a disfunção dos mecanismos de
controle do ciclo celular que caracteriza as células cancerosas, e no
aumento da sua suscetibilidade ao ataque imunológico, estão se tornando
cada vez mais importantes. Estes incluem antagonistas hormonais,
inibidores da quinase e anticorpos monoclonais – fármacos que não são
citotóxicos no sentido convencional e têm uma gama diferente de efeitos colaterais. Descritos mais adiante, eles comportam uma mudança