Rang e Dale: Farmacologia
Fatores de crescimento hematopoéticos
ímpar, alguns aminoácidos e a timina podem ser usados para
gliconeogênese ou para a produção de energia via ciclo dos ácidos
tricarboxílicos (ATC). Como a coenzima B12 (ado-B12) é um cofator
essencial, a metilmalonil-CoA se acumula na deficiência de vitamina
B12. Isso distorce o padrão de síntese de ácidos graxos no tecido neural e
pode ser a base da neuropatia decorrente de deficiência de vitamina B12.
■ Administração de vitamina B12
Quando a vitamina B12 é usada terapeuticamente (como hidroxocobalamina), sua administração é, em geral, feita por via
parenteral4 porque, como explicado anteriormente, a deficiência de vitamina
B12 costuma ser resultado de má absorção. Os pacientes com anemia perniciosa requerem tratamento por toda a vida, com uma dose de ataque
seguida de injeções de manutenção a cada 3 meses. A hidroxocobalamina
não causa efeitos adversos.
FATORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOÉTICOS
A cada 60 s, um ser humano precisa produzir cerca de 120 milhões de
granulócitos e 150 milhões de eritrócitos, bem como numerosas células
mononucleares e plaquetas.5 As células responsáveis por essa produtividade
impressionante derivam de um número relativamente pequeno de células-
tronco pluripotentes autorrenováveis geradas durante a embriogênese. A
manutenção da hematopoese requer, por um lado, um equilíbrio entre a
autorrenovação das células-tronco e, por outro, a diferenciação nos diversos
tipos de células sanguíneas. Os fatores envolvidos no controle desse
equilíbrio são os fatores de crescimento hematopoéticos, que direcionam a
divisão e a maturação da progênie dessas células ao longo das oito
linhagens de desenvolvimento possíveis (Figura 26.2). Esses fatores de crescimento são citocinas, glicoproteínas altamente potentes que atuam em
concentrações de 10−12 a 10−10 mol/ ℓ . Elas estão presentes no plasma em
concentrações muito baixas em condições basais, mas, mediante um
estímulo, suas concentrações podem aumentar dentro de algumas horas em
1.000 vezes ou mais. A eritropoetina regula a linhagem eritrocitária, e o
sinal para sua produção é a perda de sangue e/ou diminuição da tensão de
oxigênio tecidual. Os CSF regulam as divisões mieloides da linhagem
leucocitária, e o principal estímulo para sua produção é infecção (ver
também Capítulo 7).
Figura 26.2 Fatores de crescimento hematopoéticos na diferenciação de células
sanguíneas. Vários dos fatores mostrados em negrito encontram-se disponíveis para uso clínico (ver texto). A maioria das células T geradas no timo morre por apoptose; aquelas que emergem são células T CD4 ou CD8. As cores usadas para as células sanguíneas maduras refletem sua aparência em preparações reveladas com corantes comuns (e pelas quais algumas foram denominadas). CSF (colony-stimulating factor), fator estimulante de colônias; G-CSF, CSF de granulócitos; GM-CSF, CSF de granulócitos-macrófagos; IL-1, interleucina-1; IL-3, interleucina-3 ou multi-CSF; M-CSF, CSF de macrófagos; SCF (stem
cell factor), fator de células-tronco. (Ver também Capítulo 7.)
Vitamina B e ácido fólico 12
Tanto a vitamina B 12 como o ácido fólico são necessários para a síntese de DNA. As de ciências
afetam particularmente a eritropoese, causando anemia megaloblástica macrocítica.
Ácido fólico (vitamina B9)
• Ocorre captação ativa de ácido fólico pelas células e redução a tetra-hidrofolato (FH4) pela
di-hidrofolato redutase; glutamatos extras são, então, adicionados
• Poliglutamato é um cofator (um transportador de unidades de um carbono) na síntese de
purinas e pirimidinas (especialmente timidilato).
Vitamina B12 (hidroxocobalamina)
• A vitamina B 12 requer fator intrínseco (uma glicoproteína) secretado por células parietais
gástricas para absorção no íleo terminal
• É armazenada no fígado
• É necessária para:
– Conversão de metil-FH4 (forma inativa de FH4) na forma ativa formil-FH4, a qual, após
a poliglutamação, constitui-se em cofator na síntese de purinas e pirimidinas
– Isomerização do metilmalonil-CoA em succinil-CoA
• Sua de ciência geralmente ocorre na anemia perniciosa, que resulta da má absorção
causada pela ausência de fator intrínseco do estômago. Causa doença neurológica, bem
como anemia
• A vitamina B 12 é administrada por via parenteral a cada 3 meses para tratamento da
anemia perniciosa.
A eritropoetina recombinante (epoetina)6 e o CSF de granulócitos
recombinante (filgrastim, lenograstim, pegfilgrastim) são usados clinicamente (ver adiante); a trombopoetina é fabricada na forma
recombinante, porém há preocupações sobre seu efeito na progressão de
tumores (ela ativa uma proteína da superfície celular que é um produto
oncogênico) e tem sido associada a efeitos adversos graves mediados
imunologicamente. Alguns dos outros fatores de crescimento
hematopoéticos (p. ex., interleucina-3, interleucina-5 e várias outras
citocinas) são descritos no Capítulo 7.
Eritropoetina
A eritropoetina é uma glicoproteína produzida nas células justatubulares no
rim e também nos macrófagos; estimula as células progenitoras eritroides
comprometidas a proliferar e produzir eritrócitos (Figura 26.2). As
eritropoetinas recombinantes humanas são produzidas em células de
mamíferos em cultura (porque as suas propriedades farmacocinéticas
dependem essencialmente do grau de glicosilação, uma modificação pós-
tradução que ocorre em mamíferos, mas não tão previsivelmente em células
de bactérias) e utilizadas no tratamento de anemia causada por deficiência
de eritropoetina, como, por exemplo, em pacientes com doença renal
crônica, AIDS ou câncer. A epoetina (eritropoetina recombinante humana)
existe em diversas formas (alfa, beta, teta e zeta). Tem meia-vida plasmática
de cerca de 5 h, sendo administrada por injeção 3 vezes/semana. A
darbepoetina, uma forma hiperglicosilada, tem meia-vida mais prolongada
e pode ser administrada com menor frequência, a cada 1 a 4 semanas; o
betaepoetina metoxipolietilenoglicol é outra preparação com meia-vida
prolongada. A epoetina e a darbepoetina são administradas por via
intravenosa ou subcutânea, com uma resposta maior após a injeção
subcutânea e mais rápida após injeção intravenosa.
As epoetinas estão chegando ao final da proteção de patente (p. ex., o
original Procrit) e os primeiros produtos “biossimilares” foram licenciados
(como Binocrit e Retacrit em 2017 e 2018, respectivamente).
Diferentemente da situação das entidades moleculares químicas pequenas,
em que os critérios para bioequivalência são relativamente incontroversos –
Capítulo 9 –, as macromoléculas produzidas biologicamente podem variar
marcadamente com alterações de produção aparentemente pequenas, e têm
muitas oportunidades para formar produtos imunologicamente distintos
durante a cultura das células.
■ Efeitos adversos
Sintomas transitórios semelhantes aos da gripe são comuns. Hipertensão
também é frequente e pode causar encefalopatia com cefaleia,
desorientação e, às vezes, convulsões. Pode ocorrer deficiência de ferro,
uma vez que mais ferro se torna necessário para suprir a eritropoese
aumentada. A viscosidade sanguínea aumenta à medida que o hematócrito
(p. ex., a fração do sangue ocupada pelos eritrócitos) sobe, aumentando o
risco de trombose, especialmente durante diálise. Há relatos de uma
condição crônica devastadora conhecida como aplasia eritrocítica pura
(PRCA; do inglês, pure red cell aplasia), relacionada ao desenvolvimento
de anticorpos neutralizantes direcionados contra a eritropoetina, que
inativam o hormônio endógeno, bem como o produto recombinante (Berns,
2013). Essa tem sido uma grande preocupação com implicações diretas para
o controle de qualidade entre lotes de produtos biológicos e, indiretamente,
para o licenciamento de produtos biossimilares.
▼ Anteriormente a 1998, foram publicados apenas 3 casos de PRCA
associada ao tratamento com epoetina. Naquele ano, em resposta às
preocupações sobre a encefalopatia espongiforme transmitida por
bovinos (“a doença das vacas loucas”), a formulação da principal marca
foi alterada, sendo a albumina sérica humana (usada para estabilizar o
produto) substituída por polissorbato 80 e glicina. A incidência de
PRCA aumentou abruptamente com aproximadamente 250 casos
documentados em 2002, sendo que muitos dos pacientes morreram ou
ficaram completamente dependentes de transfusões sanguíneas. Uma
grande proporção havia sido tratada com a formulação nova. O
mecanismo pelo qual a alteração na fabricação levou à alteração da
imunogenecidade permanece um tema em debate (Locatelli et al.,
2007), mas o empacotamento e o armazenamento foram alterados em
2003 e, desde então, a incidência de PRCA diminuiu (Figura 26.3). A
conclusão é que a imunogenecidade é imprevisível e pode ser causada
por alterações aparentemente pequenas na fabricação e no
armazenamento (Kuhlmann e Marre, 2010).
■ Usos clínicos
A deficiência de ferro ou folato deve ser corrigida antes do início do
tratamento. Geralmente são necessárias preparações parenterais de ferro (p.
336). A hemoglobina deve ser monitorada e mantida na faixa de 10 a 12
g/d ℓ para evitar os efeitos adversos descritos anteriormente. Os agentes
estimulantes de eritrócitos podem ser utilizados, mas existem graves efeitos
adversos cardiovasculares e trombóticos que podem ocorrer, com risco de
morte. O uso clínico da epoetina é resumido no boxe clínico adiante.
Figura 26.3 Incidência da aplasia eritrocítica pura (PRCA) relacionada com a
introdução de uma alteração na formulação da principal marca de epoetina, em 1998. A incidência aumentou marcadamente e a formulação suspeita (azul) foi responsável por quase todos os casos positivos para o anticorpo antieritropoetina (vermelho); a formulação e as instruções para a sua administração e armazenamento foram alterados de novo em 2003, com um subsequente declínio abrupto da PRCA. O período em que a formulação suspeita estava em uso está indicado pelo retângulo azul. (Redesenhada de Kuhlmann e Marre, 2010.)
Fatores estimulantes de colônias
CSF são citocinas que estimulam a formação de colônias em maturação de
leucócitos, observáveis em culturas de tecido. Eles estimulam células
progenitoras comprometidas específicas a proliferar (ver Figura 26.2) e
também promovem diferenciação irreversível. As células precursoras
responsivas contêm receptores de membrana para CSF específicos e podem expressar receptores para mais de um fator, permitindo, assim, interações
colaborativas entre fatores.
O CSF de granulócitos é produzido principalmente por monócitos,
fibroblastos e células endoteliais, e controla primariamente o
desenvolvimento dos neutrófilos, aumentando sua proliferação e maturação,
estimulando a liberação dos pools de armazenamento na medula óssea e
incrementando sua função. As formas recombinantes (o filgrastim, que não
é glicosilado, e o lenograstim glicosilado) são usadas terapeuticamente. O
pegfilgrastim é um derivado do filgrastim conjugado com polietilenoglicol
(“peguilado”), que tem o efeito de prolongar sua duração de ação.
A trombopoetina, originada em fígado e rins, estimula a proliferação e a
maturação dos megacariócitos para formar as plaquetas. A trombopoetina
recombinante é um alvo terapêutico tentador, mas terrivelmente
decepcionante. A trombocitopenia é um limitante da toxicidade previsível
de muitos regimes em oncologia (ver Capítulo 57), e um meio para atenuar
isso teria muito valor. A trombopoetina recombinante, aparentemente a
resposta lógica para essa necessidade, foi fabricada e aumentou a contagem
de plaquetas em voluntários saudáveis e pacientes com trombocitopenia
induzida por quimioterapia moderada. No entanto, em estudos anteriores
com indivíduos saudáveis, doses repetidas de um produto peguilado
provocaram o aparecimento de anticorpos neutralizantes e,
consequentemente, prolongaram a trombocitopenia (Li et al., 2001),
lembrando a experiência com a eritropoetina (ver Figura 26.3) em que
diferenças sutis entre produtos biológicos e mediadores naturais levaram a
efeitos adversos muito graves, imunologicamente mediados. O
eltrombopague (uma pequena molécula agonista administrada por via oral)
e o romiplostim (um análogo de proteína de fusão dimerizado que se liga e
ativa os receptores da trombopoetina por intermédio da via JAK/STAT, administrado por via subcutânea) são agonistas da trombopoetina aprovados
para o tratamento de pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática
(PTI) que não responderam a outros tratamentos como a esplenectomia. O
eltrombopague também é utilizado para aumentar a contagem de plaquetas
nos pacientes com anemia aplásica.
Fatores de crescimento hematopoéticos
Eritropoetina
• Regula a produção de eritrócitos
• É administrada por vias intravenosa, subcutânea ou intraperitoneal
• Pode causar sintomas transitórios semelhantes aos da gripe, hipertensão, de ciência de
ferro e aumento da viscosidade sanguínea
• Encontra-se disponível como epoetina para tratamento de pacientes com anemia causada
por insu ciência renal crônica
• Fator estimulante do crescimento de colônias de granulócitos
• Estimula os progenitores neutrofílicos
• Está disponível como lgrastim, peg lgrastim ou lenograstim; é administrada
parenteralmente.
Usos clínicos da epoetina
• Anemia da insu ciência renal crônica
• Anemia durante quimioterapia antineoplásica
• Prevenção de anemia associada à prematuridade (são usadas formulações sem
preservantes, pois o álcool benzílico, que era utilizado como preservante, foi associado a
uma síndrome tóxica fatal em neonatos)
• Para aumentar o rendimento de sangue autólogo antes da doação de sangue
• Anemia da AIDS (exacerbada pela zidovudina).
Usos clínicos dos fatores estimulantes de colônias
Os fatores estimulantes de colônias são utilizados em centros especializados:
• Para reduzir a gravidade/duração da neutropenia induzida por fármacos citotóxicos
durante:
– Quimioterapia intensiva com necessidade de resgate com medula óssea autóloga
– Após transplante de medula óssea
• Para coleta de células progenitoras
• Para expandir o número de células progenitoras coletadas ex vivo antes de sua reinfusão
• Para neutropenia persistente em infecção avançada pelo HIV
• Na anemia aplásica.
■ Administração e efeitos adversos
O filgrastim e o lenograstim são administrados por via subcutânea ou por
infusão intravenosa. O pegfilgrastim é administrado por via subcutânea.
Efeitos gastrintestinais, febre, dor óssea, mialgia e rash cutâneo são efeitos adversos reconhecidos; efeitos menos frequentes incluem infiltrações