Rang e Dale: Farmacologia
Lesão cerebral isquêmica
óxido nítrico; ERO, espécies reativas de oxigênio; SOD, superóxido dismutase; CCDV, canal de cálcio dependente de voltagem.
A mitocôndria desempenha um papel central no metabolismo
energético, e sua falha leva ao estresse oxidativo. Os danos à mitocôndria
levam à liberação de citocromo C no citosol, o que também inicia a
apoptose. Portanto, a integridade da mitocôndria é essencial para a
sobrevivência neuronal, e a disfunção mitocondrial é vista como o principal
fator em muitas alterações neurodegenerativas (Itoh et al., 2013). É possível
que mutações acumuladas ou herdadas nas enzimas, tais como as da cadeia
respiratória mitocondrial, levem a aumento congênito ou relacionado com a
idade na suscetibilidade ao estresse oxidativo, que se manifesta em
diferentes tipos de doença neurodegenerativa herdada (tais como a DH) e na
degeneração relacionada com a idade.
O estresse oxidativo é tanto causa quanto consequência da inflamação
(ver Capítulo 7), a qual é característica comum das doenças
neurodegenerativas, e acredita-se que contribua para o dano neuronal
(Schwab e McGeer, 2008).
Os muitos possíveis alvos para intervenção terapêutica, como os
fármacos neuroprotetores, são mostrados na Figura 41.2.
LESÃO CEREBRAL ISQUÊMICA
Depois da doença cardíaca e do câncer, os AVE são a causa mais comum de
morte na Europa e na América do Norte, e os 70% que não são fatais são a
causa mais comum de incapacidade. Aproximadamente 85% dos AVE são
isquêmicos, em geral devido à oclusão arterial cerebral causada pela formação de um trombo local ou por um êmbolo circulante que se aloja em
um estreitamento do vaso. O AVE isquêmico pode ser precedido por
ataques isquêmicos transitórios (AIT) ou “mini-AVE”, resultantes de
episódios breves de fluxo sanguíneo inadequado. Os AIT produzem
sintomas como fraqueza muscular súbita de um membro ou da face,
incapacidade de falar, visão dupla e tonturas. Estes sintomas geralmente se
resolvem em 24 horas, mas servem como um aviso de que pode ocorrer um
AVE completo em um futuro próximo e que devem ser tomadas medidas
para prevenir a aterosclerose adicional (p. 519). O outro tipo de AVE é o
hemorrágico, decorrente da ruptura de uma artéria cerebral.
Excitotoxicidade e estresse oxidativo
• Os aminoácidos excitatórios (p. ex., glutamato) podem causar morte neuronal
• A excitotoxicidade está associada principalmente à ativação dos receptores NMDA, porém
outros tipos de receptores dos aminoácidos excitatórios também contribuem
• 2+ A excitotoxicidade resulta de aumento sustentado na concentração intracelular de Ca
(sobrecarga de Ca2+)
• A excitotoxicidade pode ocorrer em condições patológicas (p. ex., isquemia cerebral,
epilepsia) nas quais há liberação excessiva de glutamato. Também pode ocorrer quando
são administradas substâncias químicas como o ácido caínico
• 2+ O Ca intracelular aumentado causa morte celular por vários mecanismos, incluindo
ativação de proteases, formação de radicais livres e peroxidação lipídica. A formação de
óxido nítrico e de ácido araquidônico também está envolvida
• Vários mecanismos agem normalmente para proteger os neurônios contra a
excitotoxicidade; os principais são os sistemas de transporte do Ca 2+, a função
mitocondrial e a produção de removedores de radicais livres
O estresse oxidativo refere-se a situações (p. ex., hipoxia) nas quais os mecanismos
•
protetores estão comprometidos; acumulam-se espécies reativas de oxigênio e os
neurônios tornam-se mais suscetíveis à lesão excitotóxica
• A excitotoxicidade causada por substâncias químicas ambientais pode contribuir para
algumas alterações neurodegenerativas
• As medidas destinadas a reduzir a excitotoxicidade incluem o uso de antagonistas do
glutamato, fármacos bloqueadores dos canais de cálcio e removedores de radicais livres;
nenhum ainda comprovado para uso clínico
• A disfunção mitocondrial, associada ao envelhecimento, a toxinas ambientais e a
anormalidades genéticas, leva ao estresse oxidativo, e é uma característica comum em
doenças neurodegenerativas.