Rang e Dale: Farmacologia
Variação genética na resposta a fármacos
tratados com diuréticos para insuficiência cardíaca crônica, causam
retenção de eletrólitos e água e, como tal, descompensação cardíaca2
• Os antagonistas do receptor H 1 de histamina, como a prometazina,
causam frequentemente sonolência como efeito adverso. É ainda mais
problemático se esses fármacos forem ingeridos com álcool, o que pode
levar a acidentes no trabalho ou no trânsito.
■ Interação farmacocinética
Todos os quatro principais processos que determinam a farmacocinética –
absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) – podem ser
afetados por fármacos. Essas interações são abordadas nos Capítulos 9 e 10.
Interações de fármacos
• São muitas e variadas: se estiver em dúvida, procure anteriormente
• As interações podem ser farmacodinâmicas ou farmacocinéticas
• As interações farmacodinâmicas são frequentemente previsíveis a partir das ações dos
fármacos interatuantes
• As interações farmacocinéticas podem envolver efeitos na:
– Absorção (ver Capítulo 9)
– Distribuição (p. ex., competição pela ligação a proteínas, ver Capítulo 9)
– Metabolismo hepático (indução ou inibição, ver Capítulo 10)
– Excreção renal (ver Capítulo 10).
VARIAÇÃO GENÉTICA NA RESPOSTA A FÁRMACOS
A resposta de um paciente a um fármaco em particular pode ser
influenciada por um traço genético raro ou um traço multifatorial complexo que envolva os efeitos de vários fatores genéticos e ambientais. Os traços
complexos podem não obedecer à herança mendeliana típica ou familiar,
porque envolvem a influência aditiva ou sinérgica de variantes múltiplas
dos genes que podem interagir com fatores ambientais, resultando em um
amplo espectro de respostas farmacológicas interindividuais. Os potenciais
marcadores farmacogenéticos da variabilidade podem incluir diferenças
mensuráveis na expressão de genes ou deficiências funcionais relacionadas
com fatores genéticos, ou seja, mutações somáticas ou germinativas e
alterações cromossômicas.
Mutações são alterações hereditárias na sequência de bases do DNA.
Elas podem, ou não,3 resultar em uma alteração na sequência de
aminoácidos da proteína codificada pelo gene. As mutações germinativas
ou hereditárias são aquelas que afetam as células reprodutoras do corpo
(óvulos ou espermatozoides) e que podem ser transmitidas para as gerações
seguintes, nas quais estão presentes em todas as células. Na prática, os
testes para essas mutações germinativas em indivíduos são realizados em
amostras de sangue venoso, que apresentam DNA cromossômico e
mitocondrial nos leucócitos. As variações genéticas germinativas que
contribuem para as diferenças na resposta farmacológica, bem como para os
efeitos adversos em populações específicas, podem ser avaliadas em
grandes estudos de coorte ou de casos-controle que utilizam microarrays ou
estratégias de sequenciamento de todo o genoma/exoma, de forma a
analisar milhares de variantes genéticas. A recente disponibilização da
tecnologia de genotipagem de elevado rendimento permitiu a realização de
grandes estudos de associação genômica, a fim de identificar loci
potencialmente envolvidos nos efeitos farmacológicos.
As mutações somáticas ou adquiridas não estão presentes ao
nascimento, mas podem ocorrer em qualquer célula do corpo (exceto em óvulos e espermatozoides) em qualquer idade, não sendo transmitidas à
descendência. Embora se pense que a maioria das mutações celulares
somáticas não apresente consequências clínicas, aquelas que afetam as
principais vias de sinalização envolvidas no crescimento celular, na divisão
e na diferenciação podem predispor a carcinogênese, bem como ao início
tardio de doenças mitocondriais e neurodegenerativas. As mutações
somáticas subjacentes à patogênese de alguns tumores (ver Capítulo 6) e a
presença ou ausência de tais mutações celulares somáticas orientam a
seleção dos fármacos. Os testes genômicos são realizados no DNA de
amostras de tumores obtidos cirurgicamente. Esses testes implicam a
amplificação da(s) sequência(s) relevante(s) e métodos de biologia
molecular, muitas vezes com recurso à tecnologia de chip, de modo a
identificar os vários polimorfismos.
As variações genéticas ou mutações nem sempre são prejudiciais e
podem conferir uma vantagem em algumas circunstâncias ambientais. Um
exemplo farmacogeneticamente relevante é o do gene ligado ao X para a
glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD); a deficiência dessa enzima confere
resistência parcial à malária (uma vantagem consideravelmente seletiva em
regiões do mundo onde essa doença é comum), à custa da suscetibilidade à
hemólise em resposta ao estresse oxidativo na forma de exposição a vários
constituintes da dieta, incluindo alguns fármacos (p. ex., o fármaco
antimalária primaquina; ver Capítulo 55). Essa ambiguidade faz com que o
gene anormal seja preservado em gerações futuras, em uma frequência que
depende do balanço das pressões seletivas no ambiente. Assim, a
distribuição da deficiência de G6PD é similar à distribuição geográfica da
malária. A situação na qual formas funcionalmente distintas de um gene são
comuns em uma população é chamada de polimorfismo “balanceado” (balanceado porque a desvantagem [p. ex., em um homozigoto] é
balanceada por uma vantagem [p. ex., em um heterozigoto]).
Os polimorfismos são variantes relativamente comuns (sequências
alternativas em um locus na cadeia de DNA) que são encontrados em > 1%
dos indivíduos dentro de uma dada população. Eles surgem inicialmente
devido a uma mutação e são estáveis se forem não funcionais, ou
desaparecem nas gerações subsequentes se forem desvantajosos (como
geralmente é o caso). Contudo, se as pressões seletivas prevalentes no
ambiente forem favoráveis, levando a uma vantagem seletiva, um
polimorfismo pode aumentar em frequência ao longo de gerações
sucessivas. Agora que os genes podem ser prontamente sequenciados,
tornou-se evidente que os polimorfismos de nucleotídio único ([SNP; do
inglês, single nucleotide polymorphisms] – variações na sequência do DNA
que ocorrem quando um único nucleotídio é alterado na sequência do
genoma) são muito comuns. Eles podem envolver a substituição de um
nucleotídio por outro (substituição de C por T em dois terços dos SNP) ou a
deleção ou inserção de um nucleotídio. A inserção ou deleção de um ou
mais nucleotídios (exceto quando a alteração no número de nucleotídios é
um múltiplo de três) resulta em uma “alteração do quadro de leitura”
(“frame shift”) na tradução. Por exemplo, após a inserção de um
nucleotídio, o primeiro elemento do tripleto seguinte no código torna-se o
segundo e todas as bases subsequentes são deslocadas uma posição “para a
direita”. Alterações na região codificante de um gene podem resultar em
perda, alteração ou velocidade anormal da síntese proteica.
Em média, os SNP ocorrem uma vez em cada 300 bases ao longo do
genoma humano com 3 bilhões de bases, resultando, assim, na presença de
cerca de 10 milhões de SNP. Podem ocorrer nas regiões codificantes (gene)
e não codificantes do genoma, podendo apresentar um papel mais importante nas funções fisiológicas se localizados dentro de um gene ou em