Rang e Dale: Farmacologia
Efeitos farmacológicos
– Os receptores 5-HT5 (um subtipo em humanos) estão localizados no SNC. Sabe-se pouco
acerca do seu papel nos humanos
– Os receptores 5-HT6 estão localizados no SNC e leucócitos. Sabe-se pouco acerca do seu
papel nos humanos
– Os receptores 5-HT7 estão localizados no SNC e trato gastrintestinal. Sabe-se pouco acerca
do seu papel nos humanos, mas dados emergentes mostram que eles também podem ser importantes na enxaqueca.
Receptores 5-HT5, 5-HT6 e 5.HT7. Sabe-se pouco acerca desses receptores.
Estão todos presentes no SNC assim como em outros tecidos. Há dois genes
para isoformas de 5-HT5, mas apenas um deles codifica um receptor
funcional em humanos, embora ambos possam ser funcionais nos roedores.
Adicionalmente à sua ação nos receptores 5-HT1B/D, a sumatriptana é
também um antagonista do receptor 5-HT7, sugerindo que este receptor
possa ser também um alvo importante para o tratamento da enxaqueca
(Agosti, 2007).
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
As ações da 5-HT são numerosas e complexas, existindo uma variação considerável entre espécies. Essa complexidade reflete a profusão de subtipos de receptores 5-HT. Os principais locais de ação são os mostrados a seguir.
Trato gastrintestinal. A maioria dos subtipos de receptores 5-HT está
presente no intestino, com exceção dos da família 5-HT5/6. Apenas cerca de 10% da 5-HT no intestino está localizada em neurônios, em que atua como um neurotransmissor, enquanto o restante está localizado nas células enterocromafins, que atuam como sensores para transdução de informação acerca do estado do intestino, e liberam 5-HT para a lamina propria. De modo geral, os receptores 5-HT estão presentes na maior parte dos componentes neuronais do sistema nervoso entérico, assim como músculo liso, células secretórias e outras. Sua principal função é regular o peristaltismo, a motilidade intestinal, a secreção e a sensibilidade visceral; as respostas observadas são complexas e o leitor é remetido para Beattie e Smith (2008) para uma descrição mais detalhada.
A importância da 5-HT no intestino é salientada pela distribuição generalizada no sistema nervoso entérico e mucosa intestinal do transportador específico de captação de serotonina (SERT; do inglês, serotonin uptake transporter), que rápida e eficientemente remove 5-HT extracelular, limitando, desse modo, a sua ação. Os inibidores desse transportador, tais como os ISRS
(ver Capítulo 48), exageram a ação da 5-HT no intestino, explicando alguns dos efeitos secundários comuns desses fármacos, que incluem diarreia. Curiosamente, há evidência de defeitos genéticos desse sistema de recaptação na síndrome do intestino irritável, que podem explicar os sintomas bastante
desconcertantes da doença (ver Capítulo 31).
Músculo liso. Em muitas espécies (embora apenas em uma extensão menor nos humanos), o músculo liso fora do trato gastrintestinal (p. ex., útero e árvore brônquica) também é contraído por 5-HT.
Vasos sanguíneos. O efeito da 5-HT nos vasos sanguíneos depende de vários fatores, incluindo o tamanho do vaso, as espécies e a atividade simpática prevalente. Os grandes vasos, tanto as artérias quanto as veias, são geralmente contraídos por 5-HT, embora a sensibilidade varie bastante. Este é o resultado de uma ação direta nas células de músculo liso vasculares, mediada por receptores
5-HT2A. A dilatação de grandes vasos intracranianos contribui para as cefaleias, enquanto a ativação de receptores 5-HT1 causa constrição, contribuindo talvez para a ação antienxaqueca desses fármacos. A 5-HT pode também causar vasodilatação indiretamente, por meio da liberação de óxido nítrico pelas células
endoteliais vasculares (ver Capítulo 21) e inibindo a liberação de norepinefrina dos terminais nervosos simpáticos. Se 5-HT for injetada por via intravenosa, inicialmente a pressão arterial sobe, devido à constrição de grandes vasos, e depois desce, devido à dilatação arteriolar. A 5-HT pode desempenhar um papel
na patologia da hipertensão pulmonar (ver adiante neste capítulo e Capítulo 23).
Plaquetas. A 5-HT causa agregação plaquetária (ver Capítulo 25), atuando nos receptores 5-HT2A, e as plaquetas que se acumulam no vaso liberam 5-HT adicional. Se o endotélio estiver intacto, a liberação de 5-HT pelas plaquetas aderentes causa vasodilatação, o que ajuda a manter o fluxo sanguíneo; se estiver danificado (p. ex., aterosclerose), a 5-HT causa constrição e restringe ainda mais o fluxo sanguíneo. Pensa-se que esses efeitos derivados da 5-HT das plaquetas sejam importantes na doença vascular.
Terminais nervosos. A 5-HT estimula os terminais nervosos sensitivos nociceptivos (mediadores da dor), um efeito mediado principalmente por
receptores 5-HT3. Se injetada na pele, a 5-HT causa dor; quando administrada sistematicamente, fomenta uma variedade de reflexos autonômicos por meio da estimulação de fibras aferentes em coração e pulmões, que complicam ainda mais a resposta cardiovascular. Em algumas espécies, os mastócitos liberam 5-HT quando estimulados, e os pelos das folhas de urtiga contêm 5-HT, entre outros mediadores. A 5-HT também inibe a liberação de transmissores de neurônios adrenérgicos na periferia.
Sistema nervoso central. A 5-HT é um neurotransmissor importante no SNC, e vários fármacos antipsicóticos e antidepressivos importantes atuam
nessas vias (ver Capítulos 47 e 48). O LSD é um agonista/agonista parcial relativamente não seletivo do receptor 5-HT, que atua centralmente como um potente alucinógeno. Contudo, suas ações são complexas: a 5-HT excita alguns neurônios e inibe outros; ela também atua pré-sinapticamente para inibir a liberação de transmissores de terminais nervosos, e isso pode fundamentar algumas das ações de fármacos serotoninérgicos na enxaqueca. Diferentes subtipos de receptores medeiam esses efeitos. O papel da 5-HT no SNC é
discutido no Capítulo 40.