Rang e Dale: Farmacologia
Controle da expressão de receptores
(ver Capítulo 15) afetam o funcionamento dos canais de cálcio e potássio, produzindo uma ampla gama de efeitos celulares
• 2+ Sinais intracelulares, particularmente Cae nucleotídios como ATP e GTP (ver Capítulo 4).
Muitos canais iônicos possuem pontos de ligação para esses mediadores intracelulares. A [Ca2+] aumentada abre certos tipos de canais de potássio e de cloro, e inativa os canais de
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cálcio controlados por voltagem. Como descrito no Capítulo 4, a própria [Ca 2+] é afetada pela função dos canais iônicos e dos GPCR. O ATP intracelular liga-se a e fecha uma família de
canais de potássio conhecidos como canais de potássio controlados por ATP (ver Capítulo 32), que também são sensíveis a fármacos como as sulfonilureias. Os nucleotídios cíclicos intracelulares, cAMP e GMPc, ativam os canais permeáveis a íons cálcio, sódio ou a íons potássio.
A Figura 3.21 resume os principais locais e mecanismos por meio dos
quais os fármacos afetam os canais de sódio controlados por voltagem,
um exemplo típico desse tipo de alvo de fármacos.
CONTROLE DA EXPRESSÃO DE RECEPTORES
As proteínas receptoras são sintetizadas pelas células que as expressam, e o
nível de expressão em si é controlado pelas vias anteriormente descritas, por
eventos mediados por receptores. Não é mais possível pensar em receptores
como os elementos fixos dos sistemas de controle celular, respondendo a
mudanças na concentração de ligantes e iniciando o efeito através da via de
transdução do sinal – eles próprios estão sujeitos à regulação. Em geral, a
regulação a curto prazo da função do receptor ocorre por meio de
dessensibilização, como discutido anteriormente. A regulação a longo prazo
ocorre mediante aumento ou diminuição da expressão do receptor. Exemplos
desse tipo de controle incluem a proliferação de vários receptores pós-
sinápticos após desnervação (ver Capítulo 13), a regulação positiva (up-
regulation) de vários receptores acoplados à proteína G e receptores de
citocinas em resposta à inflamação (ver Capítulo 18) e a indução de
receptores de fatores de crescimento por certos vírus tumorais (ver Capítulo
6). O tratamento com fármacos a longo prazo invariavelmente induz respostas adaptativas que, em especial com fármacos que agem no sistema
nervoso central, podem limitar sua eficácia, como na tolerância ao ópio (ver
Capítulo 43), ou podem tornar-se a base para a eficácia terapêutica. Neste
último caso, pode desencadear, de forma muito lenta, o efeito terapêutico (p.
ex., com fármacos antidepressivos; ver Capítulo 48). É provável que
mudanças na expressão do receptor, secundariamente à ação imediata do
fármaco, estejam envolvidas em efeitos lentos desse tipo – um tipo de
“farmacologia secundária” cuja importância só recentemente está se tornando
mais clara. Os mesmos princípios se aplicam a outros alvos de fármacos além
dos receptores (canais iônicos, enzimas, transportadores etc.), em que
mudanças adaptativas na expressão e no funcionamento seguem a
administração a longo prazo de um fármaco, o que resulta, por exemplo, na
resistência a certos medicamentos antineoplásicos (ver Capítulo 57).