Rang e Dale: Farmacologia
Agentes alquilantes e substâncias relacionadas
Figura 57.3 Efeitos de agentes alquilantes bifuncionais no DNA. Observe o entrecruzamento das duas guaninas. A, adenina; C, citosina; G, guanina; T, timina.
AGENTES ALQUILANTES E SUBSTÂNCIAS RELACIONADAS
Agentes alquilantes e substâncias relacionadas contêm grupos químicos que
conseguem formar ligações covalentes com substâncias nucleofílicas
particulares na célula (como o DNA). Com os próprios agentes alquilantes,
a primeira etapa é a formação de um íon carbono – um átomo de carbono
com apenas seis elétrons em sua camada externa. Esses íons são altamente
reativos e reagem de forma instantânea com um doador de elétron, como os
grupos amina, hidroxila ou sulfidroxila. A maioria dos agentes alquilantes anticâncer citotóxicos é bifuncional, ou seja, contém dois grupos alquilantes
(Figura 57.3).
▼ Por ser extremamente nucleofílico, é possível que o nitrogênio na
posição 7 (N7) da guanina seja o principal alvo molecular da alquilação
no DNA (ver Figura 57.3), embora N1 e N3 da adenina e N3 da citosina
também possam ser afetados. Um agente bifuncional, ao reagir com
dois grupos, pode causar entrecruzamento intra ou intercadeias. Isso
interfere não só na transcrição, mas também na replicação do DNA, o
que provavelmente é o efeito crítico dos agentes alquilantes anticâncer.
Todos os agentes alquilantes deprimem a função da medula óssea e causam
perda de cabelo e diarreia. Depressão da gametogênese, levando à
esterilidade, e aumento do risco de doença maligna secundária ocorrem com
o uso prolongado.
Os agentes alquilantes estão entre os mais empregados de todos os
fármacos anticâncer. Apenas os mais utilizados serão discutidos aqui.
■ Mostardas nitrogenadas
As mostardas nitrogenadas estão relacionadas com o “gás mostarda” usado
durante a Primeira Guerra Mundial;7 sua fórmula básica (R-N-bis-[2-
cloroetil]) é mostrada na Figura 57.4. No corpo, cada cadeia lateral de 2-
cloroetil sofre ciclização intramolecular, com a liberação de um Cl−. O
derivado altamente reativo etileno imônio, então formado, consegue
interagir com o DNA (ver Figuras. 57.3 e 57.4) e outras moléculas.
Figura 57.4 Um exemplo de alquilação e entrecruzamento do DNA por uma
mostarda nitrogenada. Uma bis(cloroetil)amina (1) sofre ciclização intramolecular, formando um cátion etileno imônio instável ( – 2 ) e liberando Cl, sendo que a amina terciária é transformada em um composto do amônio quaternário. O anel tenso do intermediário etileno imônio abre-se, formando um íon carbono reativo (no boxe amarelo) (3), que reage imediatamente com N7 da guanina (no círculo verde), gerando 7-alquilguanina (ligação realçada em azul), sendo que o N7 se converte em um amônio nitrogenado quaternário. Essas reações podem, então, repetir-se com o outro –CH CH Cl, gerando um 2 2 entrecruzamento.
A ciclofosfamida é, provavelmente, o agente alquilante mais usado. É
inativa até ser metabolizada no fígado pelas oxidases de função mista do
P450 (ver Capítulo 10). Tem efeito pronunciado nos linfócitos e pode,
também, ser usada como imunossupressor (ver Capítulo 27). É administrada
por via oral ou intravenosa. Os efeitos tóxicos importantes são náuseas e
vômito, depressão da medula óssea e cistite hemorrágica. Esse último efeito
(que também ocorre com o fármaco relacionado ifosfamida) é causado pelo
metabólito acroleína e pode ser aliviado por aumento da ingestão de
líquidos e administração de substâncias doadoras de sulfidrila, tais como N-
acetilcisteína ou mesna (2-mercaptoetano-sulfonato sódico). Esses agentes
reagem com a acroleína, formando um composto não tóxico (ver Capítulos
10 e 58).
▼ Outras mostardas nitrogenadas utilizadas incluem bendamustina,
ifosfamida, clorambucila e melfalana. A estramustina é uma
combinação de clormetina (mustina) com um estrógeno. Tem ação
tanto citotóxica quanto hormonal e é usada no tratamento do câncer de
próstata.
■ Nitrossoureias
Exemplos incluem lomustina e carmustina. Como são hidrossolúveis e
atravessam a barreira hematencefálica, são usadas em tumores do cérebro e
das meninges. No entanto, a maioria das nitrossoureias apresenta efeito
cumulativo depressor grave sobre a medula óssea, que se instala 3 a 6
semanas depois do início do tratamento.
■ Outros agentes alquilantes
O bussulfano tem efeito seletivo na medula óssea, deprimindo a formação
de granulócitos e plaquetas em baixa dosagem e de hemácias em dosagens mais elevadas. Tem pouco ou nenhum efeito sobre o tecido linfoide ou o
trato GI. É usado na leucemia granulomatosa crônica.
A dacarbazina, um profármaco, é ativada no fígado, e a substância
resultante é clivada subsequentemente na célula-alvo para liberar um
derivado alquilante. Os efeitos adversos incluem mielotoxicidade, náuseas e
vômitos graves. A temozolomida é um composto relacionado, com uso
restrito (glioma maligno).
A procarbazina inibe a síntese de DNA e RNA e interfere na mitose na
interfase. Seus efeitos podem ser mediados pela produção de metabólitos
ativos. É administrada por via oral, e seu uso principal é na doença de
Hodgkin. Causa ações semelhantes ao dissulfiram com álcool (ver
Capítulo 50), exacerba os efeitos dos depressores do sistema nervoso
central e, como se trata de inibidor fraco da monoamina oxidase, pode
produzir hipertensão se administrada com alguns agentes simpatomiméticos
(ver Capítulo 48). Outros agentes alquilantes em uso clínico incluem
hidroxicarbamida, mitobronitol, tiotepa e treossulfano.
■ Compostos de platina
A cisplatina é um complexo de coordenação plano hidrossolúvel, contendo
um átomo de platina central cercado por dois átomos de cloreto e dois
grupos de amônia. Sua ação é análoga à dos agentes alquilantes. Quando
entra na célula, o Cl− dissocia-se, deixando um complexo reativo que reage
com a água e, então, interage com o DNA. Causa entrecruzamento
intrafilamentos, provavelmente entre N7 e O6 das moléculas de guanina
adjacentes, resultando na desnaturação local do DNA.
A cisplatina revolucionou o tratamento dos tumores sólidos de testículo
e ovário. Terapeuticamente, é administrada por injeção ou infusão
intravenosa lenta. É altamente nefrotóxica, e é preciso instituir rígidos esquemas de hidratação e diurese com seu uso. Apresenta baixa