Rang e Dale: Farmacologia
Doenças farmacocinéticas de um único gene
uma sequência reguladora perto desse gene. Embora muitos SNP não
apresentem uma associação clara com problemas de saúde, alguns
demonstraram uma relação com a suscetibilidade a produtos químicos
prejudiciais, com a magnitude de resposta aos fármacos e com a
probabilidade de desenvolver uma doença. Por exemplo, os SNP que
afetam o gene F5 podem provocar um distúrbio no fator V de Leiden da
cascata de coagulação, sendo a forma mais comum de trombofilia
hereditária (ver Capítulo 25). Essa alteração do fator V confere risco
aumentado de trombose venosa em resposta a fatores ambientais como
imobilização prolongada, mas poderá ter sido uma vantagem nos ancestrais,
em que o risco hemorrágico era superior ao da trombose.
DOENÇAS FARMACOCINÉTICAS DE UM ÚNICO GENE
O modelo mendeliano clássico contrasta com o complexo paradigma da
doença, porque aplica-se a doenças de um único gene ou monogênicas, nas
quais uma mutação em um gene é a causa primária, ou única, de disfunção
profunda. Estas são, em geral, doenças raras, em que as variantes genéticas
subjacentes apresentam elevada penetrância, com padrões de
hereditariedade previsíveis de uma forma mendeliana. Tal foi reconhecido
no albinismo (os albinos não contêm uma enzima necessária para a síntese
do pigmento marrom da melanina) e em outros “erros herdados do
metabolismo” no início do século XX por Archibald Garrod, um médico
britânico que iniciou o estudo da genética bioquímica. A investigação desse
grande grupo de doenças raras individuais contribuiu para o entendimento
deste aspecto específico da patologia molecular – a hipercolesterolemia
familiar e o mecanismo de ação das estatinas (ver Capítulo 24) é um dos exemplos. Outros exemplos de doenças de gene único são mostrados a
seguir.
Deficiência em colinesterase plasmática
Nos anos 1950, Walter Kalow descobriu que a sensibilidade ao
suxametônio é decorrente de uma variação genética na velocidade do
metabolismo do fármaco como resultado de um traço autossômico recessivo
mendeliano. Esse fármaco bloqueador neuromuscular de ação curta é
amplamente utilizado em anestesia e, em geral, é rapidamente hidrolisado
pela colinesterase plasmática (ver Capítulo 14). Em torno de 1 em cada
3.000 indivíduos é incapaz de inativar rapidamente o suxametônio, e
experimenta bloqueio neuromuscular prolongado se tratado com ele; isso
ocorre porque um gene recessivo origina um tipo anormal de colinesterase
plasmática. A enzima anormal tem um padrão modificado de especificidade
para substratos e inibidores. É detectada por um teste sanguíneo que mede o
efeito do inibidor dibucaína, que inibe menos a enzima anormal que a
enzima normal. Os heterozigotos podem hidrolisar o suxametônio a uma
taxa mais ou menos normal, mas sua colinesterase plasmática apresenta
sensibilidade reduzida à dibucaína, intermediária à de indivíduos normais e
homozigotos. Apenas os homozigotos expressam a doença: eles aparentam
ser completamente saudáveis, a menos que sejam expostos ao suxametônio
ou mivacúrio (que também é inativado pelas colinesterases plasmáticas)
mas apresentam paralisia prolongada se expostos a uma dose que causaria
bloqueio neuromuscular durante apenas alguns minutos em uma pessoa
saudável.4 Existem outras razões pelas quais as respostas ao suxametônio
podem ser anormais em um determinado paciente, das quais a hipertermia
maligna (ver Capítulo 14), uma reação adversa a fármacos idiossincrática
determinada geneticamente e envolvendo o receptor de rianodina (ver
Capítulo 4), é um exemplo notável. É importante verificar a história
familiar e testar membros da família que possam ser afetados, mas o
distúrbio é tão raro que, atualmente, é impraticável rastreá-lo de forma
rotineira antes do uso terapêutico do suxametônio.
Figura 12.3 Distribuição das concentrações plasmáticas individuais de dois
fármacos em humanos. A. Concentração plasmática de salicilato 3 h após dose oral de salicilato de sódio. B. Concentração plasmática de isoniazida 6 h após dose oral. Observe a distribuição normal de valores para o salicilato, comparada com a distribuição bimodal da isoniazida. (Painel [A] de Evans, D.A., Clarke, C.A., 1961. Br. Med. Bull. 17, 234-280; painel [B] de Price-Evans, D.A., 1963. Am. J. Med. 3, 639.)
Porfiria aguda intermitente
As porfirias hepáticas são distúrbios farmacogenéticos prototípicos nos
quais os pacientes podem ser sintomáticos mesmo quando não expostos a
um fármaco, mas em que muitos fármacos podem provocar um
agravamento importante do curso da doença. São distúrbios hereditários
envolvendo a via bioquímica de biossíntese do heme da porfirina. A
porfiria aguda intermitente é a forma aguda e grave mais comum. É
herdada com um traço autossômico dominante e é decorrente de uma entre muitas mutações possíveis do gene que codifica a porfobilinogênio
desaminase (PBGD), uma enzima-chave na biossíntese do heme nos
precursores de eritrócitos, em hepatócitos e outras células. Todas essas
mutações reduzem a atividade dessa enzima, e as características clínicas são
causadas pelo resultante acúmulo dos precursores do heme, incluindo as
porfirinas. Há uma forte inter-relação com o ambiente por meio da
exposição a fármacos, hormônios e outras substâncias. O uso de sedativos,
anticonvulsivantes ou outros fármacos em pacientes com porfiria não
diagnosticada pode ser letal, embora a maioria dos pacientes se recupere
completamente com um tratamento de suporte apropriado.5 Muitos
fármacos, especialmente (mas não exclusivamente) aqueles que induzem as
enzimas CYP (p. ex., barbitúricos, griseofulvina, carbamazepina,
estrogênios; ver Capítulo 10), podem precipitar crises agudas em indivíduos
suscetíveis. As porfirinas são sintetizadas a partir do ácido δ-
aminolevulínico (ALA), que é formado por ALA sintase no fígado. Essa
enzima é induzida por fármacos como os barbitúricos, conduzindo a um
aumento da produção de ALA e, portanto, a maior acúmulo de porfirina.
Como mencionado anteriormente, o traço genético é herdado como
autossômico dominante, mas a manifestação da doença é aproximadamente
cinco vezes mais comum em mulheres que em homens, porque as
flutuações hormonais precipitam as crises agudas.
Deficiência de acetilação de fármacos
Ambos os exemplos considerados até agora são doenças incomuns.
Contudo, nos anos 1960, Price-Evans demonstrou que a taxa de acetilação
de fármacos variava em diferentes populações como resultado de um
polimorfismo balanceado. A Figura 12.3 compara a distribuição
aproximadamente gaussiana das concentrações plasmáticas obtidas 3 h após a administração de uma dose de salicilato com a distribuição bimodal das
concentrações plasmáticas após uma dose de isoniazida. A concentração de
isoniazida foi < 20 μmol/ℓ em cerca de metade da população e, nesse grupo,
a moda foi de aproximadamente 9 μmol/ ℓ . Na outra metade da população
(concentração plasmática > 20 μmol/ℓ), a moda foi de aproximadamente 30
μmol/ ℓ. A eliminação da isoniazida depende, essencialmente, da acetilação
catalisada por uma enzima acetiltransferase. Alguns estudos relataram que
os acetiladores lentos apresentam risco superior de hepatotoxicidade
associada à isoniazida. No entanto, investigações em curso sugerem que os
efeitos adversos podem surgir em decorrência de vários mecanismos
diferentes, não existindo apenas uma única via ou variante genética
responsável, na totalidade, pela toxicidade hepática da isoniazida.
A acetiltransferase é também importante no metabolismo de outros
fármacos, incluindo hidralazina (ver Capítulo 22), procainamida (ver
Capítulo 22), dapsona e várias outras sulfonamidas (ver Capítulo 52), e a
condição do acetilador influencia o lúpus induzido por fármacos (uma
anomalia autoimune que afeta muitos órgãos, incluindo pele, articulações e
rins), causado por alguns desses agentes. No entanto, nem a fenotipagem
(por medição da cinética de transformação do fármaco) nem a genotipagem
para acetiltransferase encontrou visibilidade na prática clínica de rotina,
provavelmente porque esses fármacos são relativamente pouco utilizados e
há diversos tratamentos alternativos disponíveis que são geralmente
preferidos.
Ototoxicidade por aminoglicosídios
Nos exemplos anteriores, variações em genes cromossômicos provocam
variações na resposta a fármacos. A suscetibilidade aumentada à perda de
audição causada por antibióticos aminoglicosídios (ver Capítulo 52) é, em algumas famílias, herdada de maneira bastante diferente, nomeadamente de