Rang e Dale: Farmacologia
Classificação dos receptores adrenérgicos
medula da suprarrenal
• Dopamina, precursor metabólico da norepinefrina e epinefrina, e
também transmissor/neuromodulador no sistema nervoso central (SNC)
• Isoprenalina (isoproterenol), derivado sintético da norepinefrina e
ferramenta farmacológica.
CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Em 1896, Oliver e Schafer descobriram que a injeção intravenosa de
extratos de glândulas suprarrenais em gatos anestesiados causou aumento
na pressão arterial. A epinefrina foi identificada como o princípio ativo e,
em 1913, foi mostrado por Dale originar dois tipos distintos de efeitos
vasculares: vasoconstrição em certos leitos vasculares e vasodilatação em
outros. Dale demonstrou que o componente vasoconstritor desaparecia se o
animal recebesse previamente uma injeção de um derivado do esporão de
centeio (ergot)1 (ver Capítulo 16), e observou que a epinefrina causava,
então, queda da pressão arterial em vez de elevação, fazendo lembrar a sua
demonstração dos componentes nicotínicos e muscarínicos independentes
da ação da acetilcolina (ver Capítulo 14). Ele evitou interpretar essa
observação quanto aos tipos diferentes dos receptores, mas trabalhos
farmacológicos posteriores, iniciados pelo de Ahlquist, mostraram
claramente a existência de várias subclasses dos receptores adrenérgicos
com distintas ações e distribuição nos tecidos (Tabela 15.1).
Ahlquist, em 1948, verificou que a ordem das potências de várias
catecolaminas, incluindo epinefrina, norepinefrina e isoprenalina, seguia
dois padrões distintos, dependendo da resposta que estava sendo medida.
Ele postulou a existência de dois tipos de receptores, α e β, definidos em
termos da potência dos agonistas, como se segue:
α: norepinefrina > epinefrina > isoprenalina
β: isoprenalina > epinefrina > norepinefrina
Reconheceu-se então que certos alcaloides derivados do esporão do centeio,
que Dale estudara, agem como antagonistas seletivos dos receptores α-
adrenérgicos, e que o fenômeno da inversão vasomotora da epinefrina de
Dale refletia, portanto, a manifestação dos efeitos da epinefrina sobre
receptores β, pelo bloqueio dos receptores α-adrenérgicos. Os antagonistas
seletivos dos receptores β-adrenérgicos somente foram desenvolvidos a
partir de 1955, quando seus efeitos confirmaram plenamente a classificação
original de Ahlquist e também sugeriram a existência de subdivisões
adicionais dos receptores α e β-adrenérgicos. Subsequentemente, observou-
se que existem dois subtipos de receptores α (α 1 e α2), cada um
compreendendo três subclasses (α1A, α1B, α1D e α2A, α2B, α2C) e três subtipos
de receptor β (β 1, β2 e β3) – ao todo, nove subtipos distintos –, todos os
quais são típicos receptores acoplados à proteína G (Tabela 15.2). Variantes
genéticas dos receptores β 1 e β2 ocorrem em humanos e influenciam os efeitos de agonistas e antagonistas (Ahles e Engelhardt, 2014). Evidências
originadas de experimentos com agonistas e antagonistas específicos, assim
como estudos sobre camundongos “nocaute” para receptores (Philipp e
Hein, 2004), mostraram que os receptores α1 são particularmente importantes no sistema cardiovascular e no trato urinário baixo, enquanto os
receptores α2 são predominantemente neuronais e atuam inibindo a liberação do transmissor tanto no cérebro quanto nas terminações nervosas
periféricas. O subtipo α2B parece estar envolvido na neurotransmissão na
medula espinal e o α2C na regulação da liberação de catecolaminas da medula suprarrenal (Alexander et al., 2015), mas as distintas funções das
diferentes subclasses de receptores adrenérgicos α 1 e α2 permanecem, em sua maior parte, obscuras; são frequentemente coexpressas nos mesmos tecidos e podem formar heterodímeros, tornando difícil a análise
farmacológica.
Cada um dos três principais subtipos de receptores está associado a um
sistema específico de segundos mensageiros (ver Tabela 15.2). Assim, os
receptores α1 estão acoplados, através da Gq, à fosfodiesterase C e produzem seus efeitos majoritariamente pela liberação de Ca2+ intracelular;
os receptores α 2 acoplam-se através de Gi/Go para inibir a adenilil ciclase e, desse modo, reduzem a formação de cAMP, bem como inibem os canais de
Ca2+ e ativam os canais de K+; e todos os três tipos de pares de receptores β
ligam-se através de Gs para estimular a adenilil ciclase. Os agonistas β-
adrenérgicos podem atuar não apenas por meio da formação de cAMP, mas
também por outras vias de transdução de sinal (p. ex., a via da
proteinoquinase ativada por mitógeno [MAP], que pode ser importante nas
ações tróficas; ver Capítulo 3 e p. 212, adiante). Os principais efeitos
produzidos pelos adrenorreceptores e os principais fármacos que atuam
sobre eles são mostrados nas Tabelas 15.1 e 15.2.
Figura 15.1 Estruturas das principais catecolaminas.
A distinção entre receptores β1 e β2 adrenérgicos é importante, pois os
receptores β 1 são encontrados principalmente no coração, no qual são responsáveis pelos efeitos inotrópicos e cronotrópicos das catecolaminas
(ver Capítulo 22), enquanto os receptores β 2 são responsáveis pelo relaxamento da musculatura lisa em vários órgãos, mais importante nos
pulmões, onde relaxam os bronquíolos e aliviam a broncoconstrição nos
asmáticos, um efeito terapêutico útil (ver Capítulo 29). Os efeitos cardíacos
podem ser prejudiciais, predispondo a arritmias cardíacas e aumentando a
demanda de oxigênio pelo miocárdio (ver Capítulo 22); consequentemente,
esforços consideráveis têm sido feitos para descobrir β 2-agonistas seletivos
para relaxar o músculo liso sem afetar o coração e antagonistas β 1 seletivos para exercer um efeito útil de bloqueio no coração sem bloquear os
receptores β2 ao mesmo tempo (ver Tabela 15.1). Os fármacos disponíveis
não são completamente específicos, e os antagonistas seletivos β1
comercializados também exercem alguma ação nos receptores β 2, o que pode causar efeitos indesejáveis, como a broncoconstrição.
Classi cação dos receptores adrenérgicos
• A principal classi cação farmacológica em subtipos α e β baseou-se originalmente na
ordem de potência de agonistas e, posteriormente, em antagonistas seletivos
• Subtipos dos receptores adrenérgicos:
– Dois principais subtipos de receptor α, α1 e α2, divididos cada um deles em três
subtipos adicionais (α1A, α1B, α1D e α2A, α2B, α2C)
– Três subtipos de receptores β-adrenérgicos (β1, β2, β3)
– Todos pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G (ver Capítulo 3)
• Segundos mensageiros:
– Os receptores α1-adrenérgicos ativam a fosfolipase C, produzindo trifosfato de inositol
e diacilglicerol como segundos mensageiros
– Os receptores α2-adrenérgicos inibem a adenilil ciclase, (mas o cAMP é geralmente
baixo), e também modulam os canais de Ca2+ + e K
– Todos os tipos de receptores β estimulam a adenilil ciclase
• Os principais efeitos da ativação dos receptores são os seguintes:
– Receptores α1: vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrintestinal,
secreção salivar e glicogenólise hepática
– Receptores α2: inibição da liberação de transmissores (incluindo a liberação de
norepinefrina e acetilcolina pelos nervos autônomos), causada pela abertura dos
canais de K+ 2+ e inibição dos canais de Ca, agregação plaquetária, contração do
músculo liso vascular, inibição da liberação de insulina
– Receptores β1: aumento da frequência e da força de contração cardíacas, hipertro a
cardíaca tardia
– Receptores β2: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa
visceral, glicogenólise hepática e tremores musculares