Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos que aumentam a contração do miocárdio
Teofilina e outros xantínicos (ver Capítulos 17 e 28) bloqueiam os
receptores da adenosina e inibem as ações da adenosina intravenosa,
enquanto o dipiridamol (vasodilatador e antiplaquetário; ver p. 285 e
Capítulo 24) bloqueia o mecanismo de captação de nucleosídios,
potencializando a adenosina e prolongando seus efeitos adversos. Ambas as
interações são clinicamente importantes.
Usos clínicos dos antiarrítmicos da classe IV
• O verapamil é o fármaco principal. É usado:
– Para prevenir recorrência de TSV paroxística
– Para reduzir a frequência ventricular em pacientes com brilação atrial, uma vez que
não tenham síndrome de Wolff-Parkinson-White ou um distúrbio relacionado
• O diltiazem é semelhante
• No passado, o verapamil era administrado por via intravenosa para extinguir TSV;
atualmente, seu uso para este m é raro, pois a adenosina é mais segura. (Uma
preparação de liberação lenta de verapamil é, por vezes, utilizada para tratar hipertensão
e/ou angina, em especial quando se pretende retardar a frequência cardíaca, mas um
antagonista dos receptores β-adrenergicos é contraindicado.)
FÁRMACOS QUE AUMENTAM A CONTRAÇÃO DO
MIOCÁRDIO
Glicosídios cardíacos
Os glicosídios cardíacos são provenientes da dedaleira (Digitalis spp.) e
plantas relacionadas. Withering (1775) escreveu sobre o uso da dedaleira:
“apresenta um poder sobre o movimento do coração em um grau ainda não observado em qualquer outro remédio (…)”. A planta contém vários
glicosídios cardíacos com ações semelhantes. Sua estrutura química básica
consiste em três componentes: uma estrutura açúcar, um esteroide e um anel
lactona. A lactona é essencial para a atividade, as outras partes da molécula
determinam a potência e as propriedades farmacocinéticas.
Terapeuticamente, o glicosídio cardíaco mais importante é a digoxina.
Os fatores digital-símiles endógenos foram discutidos por quase meio
século. Existem evidências em mamíferos de um fator digital-símile
endógeno muito semelhante à ouabaína, um glicosídio cardíaco de curta
ação implicado na função cardiovascular (Schoner e Scheiner-Bobis, 2007;
Blaustein et al., 2016). Os esteroides cardiotônicos endógenos foram
inicialmente considerados importantes para a regulação do transporte renal
de sódio e da pressão arterial, porém também foram implicados na
regulação do crescimento, diferenciação e apoptose celular, na fibrose, na
modulação da imunidade e do metabolismo de carboidratos, e no controle
de diferentes funções nervosas centrais (Bagrov et al., 2009).
■ Ações e efeitos adversos
As principais ações dos glicosídios são sobre o coração, mas alguns dos
seus efeitos adversos são extracardíacos, incluindo náuseas, vômitos,
diarreia e confusão. Os efeitos cardíacos são:
• Redução da frequência cardíaca e da velocidade de condução nó AV,
devido à atividade vagal aumentada
• Aumento da força de contração
• Distúrbios de ritmo, notadamente:
• Bloqueio da condução AV
• Aumento da atividade de marca-passo ectópica.
Os efeitos adversos são comuns e podem ser graves. Uma das principais
desvantagens dos glicosídios em uso clínico é a estreita margem entre
eficácia e toxicidade.
■ Mecanismo
O mecanismo pelo qual os glicosídios cardíacos aumentam a força de
contração (efeito inotrópico positivo) é a inibição da bomba Na+/K+ nos
miócitos cardíacos. Isso causa aumento de [Na+]i, e um aumento secundário
de [Ca2+] i (ver adiante). Os glicosídios cardíacos ligam-se a um ponto na porção extracelular da subunidade α da Na+/K+-ATPase e são ferramentas
experimentais úteis para o estudo desse importante transportador. O
mecanismo molecular que fundamenta o aumento do tônus vagal (efeito
cronotrópico negativo) é desconhecido, porém também pode ser devido à
inibição da bomba Na+/K+.
■ Frequência e ritmo
Os glicosídios cardíacos retardam e, em concentrações mais elevadas,
podem bloquear a condução AV em virtude do aumento da atividade vagal,
de onde deriva, em parte, seu efeito benéfico em fibrilação atrial rápida
estabelecida. Se a frequência ventricular for excessivamente rápida, o
tempo disponível para enchimento diastólico será inadequado; assim, a
redução da frequência cardíaca pelo bloqueio parcial da condução AV
aumenta o volume sistólico e a eficiência cardíaca, mesmo que a fibrilação
atrial persista. A digoxina pode extinguir a taquicardia atrial paroxística
pelos seus efeitos na condução AV, embora a adenosina (ver anteriormente)
seja, em geral, preferível para essa indicação.
Concentrações tóxicas de glicosídios afetam o ritmo sinusal. Isso pode
ocorrer em concentrações plasmáticas de digoxina dentro da faixa terapêutica, ou pouco acima dela. Bloqueio AV pode ocorrer, e também
batimentos ectópicos. Como a troca de Na+/K+ é eletrogênica, a inibição da
bomba pelos glicosídios causa despolarização, predispondo a distúrbios do
ritmo cardíaco. Além disso, o aumento da [Ca2+] i causa aumento da pós-despolarização, levando primeiramente a batimentos acoplados
(bigeminismo), nos quais um batimento ventricular normal é seguido por
um batimento ectópico; pode surgir taquicardia ventricular e, finalmente,
fibrilação ventricular.
■ Força de contração
Os glicosídios causam grande aumento da tensão de contração em
preparações isoladas de músculo cardíaco. Ao contrário das catecolaminas,
não aceleram o relaxamento (compare a Figura 22.6 com a Figura 22.10). O
aumento da tensão é causado por um aumento transitório da [Ca2+]i (Figura
22.10). O potencial de ação é apenas discretamente afetado, e a corrente de
entrada lenta muda pouco, de modo que o aumento transitório de [Ca2+] i deve-se provavelmente a maior liberação de Ca2+ dos depósitos
intracelulares. O mecanismo mais provável é o seguinte (ver também
Capítulo 4):
1. Os glicosídios inibem a bomba de Na+/K+.
2. O aumento de [Na+]i retarda a extrusão de Ca2+ via transportador de
troca Na+/Ca2+, visto que o aumento de [Na+] i reduz o gradiente para
dentro da célula de Na+, que impulsiona a extrusão de Ca2+ pela troca de
Na+/Ca2+.
3. A aumentada [Ca2+]i é armazenada no retículo sarcoplasmático e, desse
modo, ocorre aumento da quantidade de Ca2+ liberado em cada potencial
de ação.
■ Efeito do potássio extracelular
Os efeitos dos glicosídios cardíacos aumentam caso haja diminuição da
[K+] plasmática, em consequência da redução da competição no local de
ligação de K+ na bomba Na+/K+-ATPase. Esse fato é de importância clínica,
porque muitos diuréticos, que costumam ser usados no tratamento da
insuficiência cardíaca (ver Capítulo 30), diminuem a [K+] no plasma,
aumentando, assim, o risco de arritmia induzida pelos glicosídios.
■ Aspectos farmacocinéticos
A digoxina é administrada por via oral ou, em situações de urgência, IV. É
uma molécula polar; a eliminação ocorre principalmente por excreção renal
e envolve a glicoproteína P (ver Capítulo 9), levando a interações
clinicamente significativas com outros fármacos usados para tratamento da
insuficiência cardíaca, como a espironolactona, e com antiarrítmicos como
o verapamil e a amiodarona. A meia-vida de eliminação é de
aproximadamente 36 h em pacientes com função renal normal, mas torna-se
consideravelmente mais longa em idosos e em pacientes com insuficiência
renal manifesta. Nesses casos, é necessário reduzir as doses. Usa-se dose de
ataque em situações de urgência. A faixa terapêutica das concentrações
plasmáticas, abaixo das quais a digoxina tem pouca probabilidade de ter
efeito e acima das quais o risco de toxicidade aumenta substancialmente, é
bastante estreita (1 a 2,6 nmol/ ℓ ). A determinação da concentração
plasmática de digoxina é útil quando houver suspeitas sobre a eficácia ou a
toxicidade.
Figura 22.10 Efeito de um glicosídio cardíaco (acetilestrofantidina) sobre o
transiente de Ca2+ e a tensão produzida pelo músculo cardíaco de rã. O efeito foi
registrado como na Figura 22.6. (De Allen, D.G., Blinks, J.R., 1978. Nature 273, 509.)
Usos clínicos dos glicosídios cardíacos (p. ex., digoxina)
• Para reduzir a frequência ventricular em brilação atrial rápida persistente
• Tratamento de insu ciência cardíaca nos pacientes que continuam sintomáticos apesar do
uso ótimo de diuréticos e IECA (ver Capítulo 23).
Outros fármacos que aumentam a contratilidade do miocárdio
Certos agonistas β1-adrenérgicos, como a dobutamina, são usados no tratamento da insuficiência cardíaca aguda, mas potencialmente reversível
(p. ex., após cirurgia cardíaca ou em alguns casos de choque cardiogênico
ou séptico), por sua ação inotrópica positiva. A dobutamina, por motivos
ainda não bem compreendidas, produz menos taquicardia do que outros
agonistas β 1. É usada IV para tratamento a curto prazo da insuficiência cardíaca aguda, ou para testes de estresse cardíaco farmacológico ou
ecocardiograma. O glucagon também aumenta a contratilidade do
miocárdio por aumento da síntese de cAMP e tem sido usado em pacientes
com disfunção cardíaca aguda por superdosagem de betabloqueadores.