Rang e Dale: Farmacologia
Aspectos funcionais
a norepinefrina em epinefrina (ver Capítulo 15), e projetam-se
principalmente para a ponte, o bulbo e o hipotálamo. Sabe-se muito pouco
sobre elas, porém acredita-se que sejam importantes para o controle
cardiovascular.
ASPECTOS FUNCIONAIS
Com exceção do receptor β 3-adrenérgico, todos os receptores adrenérgicos
(α 1A, α1B, α1D α2A, α2B, α2C, β1 e β2)2 são expressos no SNC (Bylund, 2007). São receptores acoplados à proteína G que interagem com uma variedade de
mecanismos efetores (ver Tabela 15.1). O papel dos receptores α1-adrenérgicos no SNC é pouco conhecido. Encontram-se amplamente
distribuídos, localizados tanto nos neurônios pós-sinápticos quanto nas
células da glia, e podem estar envolvidos no controle motor, na cognição e
no medo. Os receptores α2-adrenérgicos estão localizados nos neurônios noradrenérgicos (em ambas as regiões somatodendríticas e terminais
nervosos, nos quais funcionam como autorreceptores inibitórios ativados
pela norepinefrina liberada localmente), assim como nos neurônios não
noradrenérgicos pós-sinápticos. Estão envolvidos no controle de pressão
sanguínea (ver adiante), sedação (agonistas α2 como a medetomidina são utilizados como anestésicos na prática veterinária) e analgesia. Os
receptores β1 são encontrados em córtex, estriado e hipocampo, enquanto os
receptores β2 são amplamente encontrados no cerebelo. Foram implicados nos efeitos a longo prazo dos fármacos antidepressivos, porém ainda não se
sabe como (ver Capítulo 48).
Figura 40.1 Diagrama simplificado das vias da norepinefrina no encéfalo. A
localização dos principais grupos de corpos celulares e dos tratos das fibras está em cor laranja. As áreas sombreadas mais claras mostram a localização dos terminais noradrenérgicos. Am, núcleo amigdaloide; C, cerebelo; Hip, hipocampo; Hyp, hipotálamo; LC, locus coeruleus; ALT, área lateral tegmental, parte da formação reticular; FPM, feixe prosencefálico medial; NTS, núcleo do trato solitário (núcleo sensitivo do vago); Sep, septo; Str, corpo estriado; Th, tálamo.
Pesquisas sobre o antagonista dos receptores α2-adrenérgicos, idazoxano, levaram à identificação de outros possíveis “receptores da
imidazolina” (Nikolic e Agbaba, 2012). Esses são o receptor I1, que desempenha um papel no controle central da pressão sanguínea (ver
Capítulo 23); o receptor I2, que não é um verdadeiro receptor farmacológico
(ver Capítulo 1), mas um local de ligação alostérica na enzima monoamina
oxidase, e o receptor I 3, presente no pâncreas, com um papel na regulação da secreção de insulina.
■ Alerta e humor
A atenção foi focalizada principalmente no LC, que é a fonte da maior parte
da norepinefrina liberada no encéfalo, e de onde a atividade neuronal pode
ser medida com eletrodos implantados. Os neurônios do LC estão silentes
durante o sono, e sua atividade aumenta com o alerta comportamental. Os
estímulos “para despertar”, de tipo não familiar ou ameaçador, excitam
esses neurônios muito mais efetivamente que os estímulos usuais. Os
fármacos semelhantes à anfetamina, que liberam catecolaminas no encéfalo,
aumentam o despertar, o alerta e a atividade exploratória (embora, nesse
caso, os disparos dos neurônios do LC sejam, de fato, reduzidos pelos
mecanismos de retroalimentação; ver Capítulo 49).
Há relação íntima entre o humor e os estados de alerta; os indivíduos
deprimidos são em geral letárgicos e não respondem a estímulos externos.
A hipótese das catecolaminas para a depressão (Capítulo 48) sugeria que ela
resulta de deficiência funcional da norepinefrina em certas partes do
encéfalo, enquanto a mania resulta do excesso. Isso permanece controverso,
e achados posteriores sugerem que a 5-HT pode ser mais importante que a
norepinefrina em relação ao humor.
■ Regulação da pressão sanguínea
O papel tanto central quanto periférico, das sinapses noradrenérgicas no
controle da pressão sanguínea é mostrado pela ação dos fármacos
hipotensivos, tais como a clonidina e a metildopa (ver Capítulos 15 e 23),
que diminuem a descarga dos nervos simpáticos emergentes do SNC. Eles
causam hipotensão quando injetados localmente no bulbo ou no quarto
ventrículo em quantidades muito menores que as necessárias, quando os
fármacos são administrados sistemicamente. A norepinefrina e outros
agonistas dos α2-adrenorreceptores apresentam o mesmo efeito quando injetados localmente. As sinapses noradrenérgicas no bulbo provavelmente