Rang e Dale: Farmacologia
Diabetes melito
enteroendócrinas no duodeno e no jejuno proximal. O GLP-1 é secretado
pelas células L, as quais apresentam uma distribuição mais disseminada ao
longo do intestino, incluindo o íleo, o cólon e as porções mais proximais.
São secretadas duas formas de GLP-1 após uma refeição: GLP-1(7 a 37) e
GLP-1(7 a 36) amida; ambas com potência semelhante. A maior parte da
atividade circulante é decorrente do GLP-1(7 a 36) amida. A liberação de
GIP e de GLP-1 pelo alimento ingerido provoca um estímulo precoce à
liberação de insulina antes que a glicose absorvida ou outros produtos da
digestão alcancem as células da ilhota pelo sangue que circula no sistema
porta (ver Figura 32.1). Além de estimularem a secreção de insulina, ambos
os hormônios inibem a secreção pancreática de glucagon e retardam a taxa
de absorção do alimento digerido por meio da redução do esvaziamento
gástrico. Eles também estão implicados no controle da ingesta alimentar,
alterando o apetite e a saciedade (ver Capítulo 33). Os efeitos do GIP e do
GLP-1 são rapidamente interrompidos pela enzima dipeptidil peptidase-4
(DPP-4). Ela é uma glicoproteína de membrana com uma especificidade
relativamente ampla por seus substratos e tem sido envolvida na supressão
de tumores malignos e na aterogênese (Waumans et al., 2015); entretanto,
estão licenciados inibidores para tratar o diabetes.
DIABETES MELITO
O diabetes melito é um distúrbio metabólico crônico caracterizado por
elevadas concentrações de glicose no sangue – hiperglicemia (glicose
plasmática de jejum > 7,0 mmol/ℓ, ou glicose plasmática > 11,1 mmol/ℓ, 2
h após uma refeição) – causadas por deficiência de insulina, frequentemente
combinada com resistência a ela. Existem dois tipos principais de diabetes
melito:
Diabetes tipo 1: previamente conhecido como diabetes melito 1.
insulinodependente (DMID) ou diabetes de início juvenil, em que há
uma insuficiência absoluta de insulina
2. Diabetes tipo 2: previamente conhecido como diabetes melito não
insulinodependente (DMNID) ou diabetes de início no adulto, em que
há uma insuficiência relativa de insulina associada a uma sensibilidade
reduzida à sua ação (resistência à insulina).
A hiperglicemia ocorre devido à liberação descontrolada de glicose pelo
fígado associada a uma redução na captação de glicose pelo músculo
esquelético, com diminuição da síntese de glicogênio. A insuficiência de
insulina provoca atrofia muscular, causada pelo aumento da degradação
proteica e da síntese reduzida de proteínas. A cetoacidose diabética é uma
emergência aguda observada predominantemente em pacientes com
diabetes tipo 1. Essa condição ocorre na ausência de insulina, devido a uma
degradação acelerada das gorduras em acetIL-CoA, que, na ausência de
metabolismo aeróbio dos carboidratos, é convertida em acetoacetato e β-
hidroxibutirato (que provocam acidose) e acetona (uma cetona).
Diversas complicações surgem como consequência das alterações
metabólicas do diabetes, frequentemente ao longo de vários anos. Muitas
delas resultam de doença dos vasos sanguíneos, sejam eles de grande
calibre (doença macrovascular) ou de pequeno calibre (microangiopatia). A
disfunção do endotélio vascular (ver Capítulo 23) é um evento crítico e
precoce no desenvolvimento das complicações vasculares. Os radicais
livres derivados do oxigênio, a proteinoquinase C e os produtos não
enzimáticos da glicose e da albumina, denominados produtos terminais de
glicação avançada (AGE; do inglês, advanced glycation end products), têm
sido envolvidos nessa disfunção. A doença macrovascular consiste em
ateromatose acelerada (ver Capítulo 24) e suas complicações trombóticas
(ver Capítulo 25), as quais são mais comuns e mais graves em pacientes
diabéticos. A microangiopatia é uma característica distinta do diabetes
melito e afeta particularmente a retina, os rins e os nervos periféricos. O
diabetes melito é a causa mais comum da insuficiência renal crônica, um
problema grave e em franco crescimento, além de um fardo pesado para a
sociedade e para os pacientes. A coexistência de hipertensão promove dano
renal progressivo, e o tratamento da hipertensão retarda a progressão da
nefropatia diabética e reduz o risco de infarto do miocárdio. Os inibidores
da enzima conversora de angiotensina ou os antagonistas do receptor da
angiotensina (ver Capítulo 23) são mais eficazes na prevenção da nefropatia
diabética do que outros agentes anti-hipertensivos, talvez porque impeçam
os efeitos fibroproliferativos da angiotensina II e da aldosterona.
A neuropatia diabética5 está associada ao acúmulo de metabólitos
osmoticamente ativos da glicose, produzidos pela ação da aldose redutase;
porém, os inibidores da aldose redutase não são eficazes como agentes
terapêuticos (ver Farmer et al., 2012, para revisão sobre o tema).
O diabetes tipo 1 pode ocorrer em qualquer idade, mas os pacientes
comumente são jovens (crianças ou adolescentes) e não obesos quando
surgem os primeiros sintomas. Existe uma predisposição genética, com uma
incidência de 10 a 15% nos familiares de primeiro grau e uma forte
associação com determinados antígenos histocompatíveis (tipos HLA). A
baixa concordância entre gêmeos idênticos sugere que sejam necessários
fatores ambientais como infecções virais (p. ex., o vírus coxsackie ou
ecovírus) para que indivíduos com predisposição genética desenvolvam a
doença. A infecção viral pode lesar as células β pancreáticas e expor
antígenos que deflagram um processo autoimune que se autoperpetua. O
paciente só se torna francamente diabético quando mais de 90% das células
β pancreáticas foram destruídos. Essa história natural do diabetes fornece uma tentadora possibilidade de intervenção no estágio pré-diabético, e
diversas estratégias foram discutidas, incluindo o uso de
imunossupressores, a terapia precoce com insulina, o emprego de
antioxidantes, nicotinamida e muitas outros. Até o momento, todas as
tentativas foram decepcionantes, mas esse campo de pesquisa permanece
altamente ativo.
O diabetes tipo 2 é acompanhado tanto de resistência à insulina (a qual
precede a manifestação franca da doença) quanto de comprometimento da
secreção dela, ambos importantes na sua patogenia. Esses pacientes são
frequentemente obesos, e, em geral, a doença se manifesta na vida adulta,
sendo que a incidência aumenta progressivamente com a idade, à medida
que a função das células β declina. O tratamento é inicialmente com dieta,
embora os antidiabéticos orais se tornem necessários e, em último caso, a
maior parte dos pacientes se beneficie de insulina exógena. Estudos
prospectivos demonstraram uma deterioração contínua no controle do
diabetes6 com o aumento da idade e a duração da doença.
Na Figura 32.2, é apresentada a secreção de insulina (basal e em
resposta aos alimentos) em um paciente com diabetes tipo 1 e tipo 2 por
oposição a um controle saudável.
Existem muitos outros tipos menos comuns de diabetes melito além das
duas principais apresentadas anteriormente, como síndromes associadas a
autoanticorpos dirigidas contra receptores de insulina que provocam uma
grave resistência ao hormônio, tumores funcionais das células α,
“glucagonomas” e muitas outras raridades. A hiperglicema também pode
constituir um efeito adverso clinicamente importante de vários fármacos,
incluindo glicocorticoides (ver Capítulo 34), doses altas de diuréticos
tiazídicos (ver Capítulo 30) e muitos dos inibidores da protease utilizados
no tratamento da infecção pelo HIV (ver Capítulo 53).