Rang e Dale: Farmacologia
Inibidores da recaptação de monoamina
do efeito dos antidepressivos.
Expressão gênica e neurogênese
Mais recentemente, o principal interesse encontra-se nas vias de sinalização
intracelular, alterações na expressão gênica e sobre a neurogênese. Tem sido
dada muita atenção sobre como os antidepressivos poderiam ativar o fator
de transcrição CREB, uma proteína de ligação ao elemento de resposta
relacionado com o cAMP. O papel de outros fatores transcricionais, como
os da família Fos e NF-κB, foi estudado menos exaustivamente. Como
descrito anteriormente, muitos fármacos antidepressivos parecem promover
a neurogênese no hipocampo, um mecanismo que poderia ser responsável
pelo lento desenvolvimento do efeito terapêutico. O papel do aumento da
norepinefrina sináptica e dos níveis de 5-HT na indução de alterações na
expressão gênica e na neurogênese e os mecanismos envolvidos ainda
precisam ser esclarecidos.
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE MONOAMINA
Inibidores seletivos da recaptação de 5-hidroxitriptamina
Esse é o grupo de antidepressivos mais frequentemente prescrito. Os
exemplos incluem fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram,
escitalopram e sertralina (ver Tabela 48.2). Além de demonstrar
seletividade em relação à recaptação de 5-HT, especialmente à
norepinefrina (Figura 48.4), eles são menos propensos do que os ADT em
causar efeitos adversos anticolinérgicos, sendo menos perigosos na
superdosagem. Em contraste com os IMAO, não provocam “reação ao
queijo”. Também são utilizados para tratar transtornos da ansiedade (ver
Capítulo 45) e ejaculação precoce. A vortioxetina é um novo ISRS que também apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores 5-HT1A e 5-
HT1B, e é um antagonista de outros receptores 5-HT, incluindo os receptores
5-HT3A.
Alguns pacientes podem responder mais favoravelmente a um ISRS que
outros. Isso pode refletir outras propriedades farmacológicas de cada
fármaco individual, visto que nenhum é desprovido de ações próprias. A
fluoxetina apresenta atividade antagonista 5-HT 2C, propriedade que compartilha com outros antidepressivos não ISRS, como a mirtazapina. A
sertralina é inibidor fraco da recaptação de dopamina. O escitalopram é o
isômero S do citalopram racêmico. Não apresenta a atividade anti-
histamínica e a capacidade inibitória de CYP2D6 do isômero R.
■ Aspectos farmacocinéticos
Os ISRS são bem absorvidos quando administrados por via oral, e a maioria
tem meia-vida plasmática de 18 a 24 horas (a fluoxetina atua por mais
tempo: 24 a 96 horas). A paroxetina e a fluoxetina não são utilizadas em
combinação com os ADT por receio de aumentar a toxicidade dos ADT,
visto que inibem o metabolismo hepático por meio da interação com
CYP2D6.
■ Efeitos adversos
Os efeitos adversos comuns incluem náuseas, anorexia, insônia, perda da
libido e frigidez.4 Alguns desses efeitos adversos são resultantes do
aumento da estimulação dos receptores 5-HT pós-sinápticos, como
resultado do fato de os fármacos aumentarem os níveis extracelulares de 5-
HT. Isso pode ser tanto estimulação do tipo de receptor errado de 5-HT (p.
ex., receptores 5-HT2, 5-HT3 e 5.HT4) quanto estimulação do mesmo receptor que fornece o benefício terapêutico (p. ex., receptores pós-sinápticos 5-HT1A), porém na região cerebral errada (i. e., o aumento da estimulação dos receptores de 5-HT pode resultar tanto em respostas
terapêuticas quanto adversas).
Em combinação com IMAO ou ISRS, podem causar a “síndrome da
serotonina”, caracterizada por tremores, agitação, reflexos aumentados,
hipertermia e colapso cardiovascular, que podem levar à morte.
Existem relatos de aumento de agressão e, ocasionalmente, violência,
em pacientes tratados com fluoxetina, porém isso não foi confirmado em
estudos controlados. A utilização dos ISRS não é recomendada para o
tratamento de depressão em crianças com idade inferior a 18 anos, nas quais
a eficácia é duvidosa e os efeitos adversos, incluindo excitação, insônia e
agressão nas primeiras semanas de tratamento, podem ocorrer. A
possibilidade de maior tendência suicida é preocupante nessa faixa etária (p.
619).
Apesar das aparentes vantagens dos inibidores de recaptação de 5-HT
sobre os ADT em termos de efeitos adversos, os resultados combinados de
muitos testes mostraram pequena diferença, no geral, em termos de
aceitação do paciente (Cipriani et al., 2009).
São relativamente seguros na superdosagem, em comparação aos ADT
(p. 619), mas podem prolongar o intervalo QT cardíaco, dando lugar a
arritmias ventriculares (ver Capítulo 22) e risco de morte súbita (Jolly et al.,
2009).
Os inibidores da captação da 5-HT são utilizados para uma variedade de
outros transtornos psiquiátricos, assim como para depressão, incluindo
ansiedade e transtorno obsessivo-compulsivo (ver Capítulo 45).
Figura 48.3 Controle da liberação de 5-HT. A. A liberação de 5-HT é controlada pela ação inibitória de 5-HT sobre os receptores somatodendríticos 5-HT . A inibição aguda da 1A captação de 5-HT resulta no aumento nos níveis extracelulares de 5-HT, porém isso aumenta a inibição somatodendrítica mediada pelos receptores 5-HT1A e, portanto, os níveis sinápticos de 5-HT não aumentam tanto quanto o esperado. Os receptores 5-HT1A eventualmente dessensibilizam-se, resultando em redução da inibição e consequente aumento da liberação de 5-HT.
Figura 48.3 (Cont.) B. A liberação de 5-HT é controlada tanto pela ação excitatória da norepinefrina (NE) nos receptores somatodendríticos α-adrenérgicos quanto pela ação 1 inibitória sobre os receptores α2-adrenérgicos nas terminações nervosas serotoninérgicas. O bloqueio dos receptores α-adrenérgicos nos neurônios noradrenérgicos (não mostrado) 2
aumenta a liberação de norepinefrina, resultando em posterior excitação dos neurônios serotoninérgicos, enquanto o bloqueio dos receptores α2-adrenérgicos nos neurônios serotoninérgicos remove a inibição pré-sináptica, resultando, portanto, no aumento da liberação de 5-HT.
Antidepressivos tricíclicos
Os ADT (imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina,
clomipramina) ainda são amplamente utilizados. Estão, no entanto, longe
do ideal na prática, e o que levou à introdução de inibidores da recaptação
de 5-HT mais modernos e outros antidepressivos foi a necessidade de
fármacos que atuem mais rápida e confiavelmente, que produzam menor
quantidade de efeitos adversos e sejam menos prejudiciais na
superdosagem.
Os ADT têm estrutura estreitamente relacionada com a dos
fenotiazínicos (ver Capítulo 47) e foram inicialmente sintetizados (em
1949) como antipsicóticos em potencial. Vários são aminas terciárias e são
desmetilados bem rapidamente in vivo (Figura 48.5) às aminas secundárias
correspondentes (p. ex., imipramina para desipramina, amitriptilina para
nortriptilina), que são, elas próprias, ativas e podem ser administradas como
fármacos por si mesmas. Outros derivados tricíclicos com estruturas de
ligações um pouco modificadas incluem a doxepina. As diferenças
farmacológicas entre esses fármacos não são muito grandes e relacionam-se
principalmente com seus efeitos adversos, que são discutidos adiante.
Alguns ADT também são usados para tratar dor neuropática (ver
Capítulo 43).
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
Exemplos incluem uoxetina, uvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram,
• escitalopram
• As ações dos antidepressivos são semelhantes em e cácia e tempo de duração às dos
antidepressivos tricíclicos (ADT)
• A toxicidade aguda (especialmente a cardiotoxicidade) é menor que a dos inibidores da
monoamina oxidase (IMAO) ou ADT, portanto, o risco na superdosagem é reduzido
• Os efeitos adversos incluem náuseas, insônia e disfunção sexual. Os ISRS são menos
sedativos e têm menor quantidade de efeitos adversos antimuscarínicos que os ADT mais
antigos
• Não provocam reações alimentares, mas pode ocorrer a perigosa “reação da serotonina”
(hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular) se administrados com IMAO
• Há preocupação sobre o uso de ISRS em crianças e adolescentes em virtude dos relatos de
aumento dos pensamentos suicidas no início do tratamento
• Usados também para algumas indicações psiquiátricas (p. ex., ansiedade, transtorno
obsessivo-compulsivo).
Figura 48.4 Seletividade de inibição da captação de norepinefrina (NE) e 5-
hidroxitriptamina (5-HT) por vários antidepressivos.
■ Mecanismo de ação
Como discutido anteriormente, o principal efeito imediato dos ADT é
bloquear a recaptação das aminas pelas terminações nervosas, por
competição pelo ponto de ligação do transportador de aminas (ver Capítulo
15). A maioria dos ADT inibe a recaptação de norepinefrina e de 5-HT (ver
Figura 48.4), mas tem muito menos efeito sobre a recaptação de dopamina.
Sugere-se que a melhora dos sintomas emocionais reflita principalmente
aumento na transmissão mediada por 5-HT, enquanto o alívio dos sintomas
biológicos resulte da facilitação da transmissão noradrenérgica. A
interpretação torna-se difícil pelo fato de os principais metabólitos dos ADT possuírem considerável atividade farmacológica (em alguns casos, mais que
a do fármaco de origem) e costumarem diferir do fármaco de origem quanto
à sua seletividade pela norepinefrina/5-HT (Tabela 48.3).
Além de seus efeitos sobre a recaptação de aminas, a maioria dos ADT
afeta outros receptores, incluindo os receptores colinérgicos muscarínicos,
os receptores de histamina e os receptores de 5-HT. Os efeitos
antimuscarínicos dos ADT são responsáveis por vários efeitos adversos (ver
a seção seguinte).
■ Efeitos adversos
Em indivíduos não depressivos, os ADT causam sedação, confusão e falta
de coordenação motora. Esses efeitos ocorrem também nos pacientes com
depressão nos primeiros dias de tratamento, mas tendem a ir desaparecendo
em 1 a 2 semanas, quando se desenvolve o efeito antidepressivo.
Os ADT produzem alguns efeitos adversos problemáticos,
principalmente em virtude da interferência no controle autonômico.
Os efeitos antimuscarínicos incluem boca seca, visão embaçada,
constipação intestinal e retenção urinária. Esses efeitos são pronunciados
com a amitriptilina e muito mais fracos com a desipramina. Ocorre
hipotensão postural com os ADT. Isso pode parecer anômalo para fármacos
que aumentam a transmissão adrenérgica e possivelmente resulta de um
efeito sobre a transmissão adrenérgica no centro vasomotor bulbar. O outro
efeito adverso comum é a sedação, e a longa duração de ação significa que
o desempenho diurno costuma ser afetado por sonolência e dificuldade para
se concentrar.
Os ADT, particularmente em superdosagem, podem causar arritmias
ventriculares associadas ao prolongamento do intervalo QT (ver Capítulo
22). As doses terapêuticas habituais dos ADT aumentam um pouco, porém
de maneira significativa, o risco de morte súbita de causa cardíaca.
Tabela 48.3 Inibição da captação neuronal de norepinefrina
(NE) e de 5-HT por antidepressivos tricíclicos e
de seus metabólitos.
Fármaco/metabólito Captação de NE Captação de 5-HT
Imipramina +++ ++
Desmetilimipramina (DMI) (também
++ + + +
conhecido por desipramina)
Hidroxi-DMI +++ —
Clomipramina (CMI) ++ +++
Desmetil-CMI +++ +
Amitriptilina (AMI) ++ ++
Nortriptilina (desmetil-AMI) +++ ++
Hidroxinortriptilina ++ ++
■ Interações com outros fármacos
Os ADT têm particular probabilidade de causar efeitos adversos quando
administrados juntamente com outros fármacos (ver Capítulo 58). Eles
dependem do metabolismo hepático por enzimas dos citocromos
microssomais P450 (CYP) para a eliminação, e este pode ser inibido por
fármacos competidores (p. ex., fármacos antipsicóticos e alguns esteroides).
Os ADT potencializam os efeitos do álcool e dos anestésicos por
motivos que não são bem compreendidos, e têm ocorrido mortes em decorrência disso, havendo depressão respiratória grave após consumo mais
intenso de bebidas alcoólicas. Os ADT também interferem na ação de
vários anti-hipertensivos (ver Capítulo 23), com consequências
potencialmente perigosas, de modo que seu uso nos hipertensos exige
monitoramento constante.
■ Toxicidade aguda
Os ADT são perigosos em superdosagem e eram comumente usados em
tentativas de suicídio, o que foi um fator importante que levou à introdução
de antidepressivos mais seguros. Os principais efeitos são sobre o SNC e o
coração. O efeito inicial da superdosagem de ADT é causar excitação e
delírio, que podem ser acompanhados de convulsões. Isso é seguido de
coma e depressão respiratória, durando alguns dias. Os efeitos atropínicos
são pronunciados, incluindo boca e pele secas, midríase e inibição do
intestino e da bexiga. Os anticolinesterásicos eram usados para contrapor-se
aos efeitos atropínicos, mas já não são recomendados. São comuns as
arritmias cardíacas, e pode ocorrer morte súbita (rara) por fibrilação
ventricular.
Figura 48.5 Metabolismo da imipramina, que é típico de outros antidepressivos
tricíclicos. *A enzima de hidroxilação CYP2D6 está sujeita a polimorfismo genético, que pode ser responsável por variação individual em resposta aos antidepressivos tricíclicos
(ver Capítulo 12).
■ Aspectos farmacocinéticos
Os ADT são todos rapidamente absorvidos quando administrados por via
oral e ligam-se fortemente à albumina plasmática, a maioria deles
permanecendo 90 a 95% ligados em concentrações plasmáticas
terapêuticas. Também se ligam aos tecidos extravasculares, o que é responsável por seus volumes de distribuição em geral elevados
(geralmente 10 a 50 l/kg; ver Capítulo 9) e taxas baixas de eliminação. O
sequestro extravascular, juntamente com a forte ligação às proteínas
plasmáticas, significa que a hemodiálise não tem efeito como meio de
aumentar a eliminação do fármaco.
Os ADT são metabolizados no fígado por duas vias principais, N-
desmetilação e hidroxilação de anel (ver Figura 48.5). Os metabólitos
desmetil e hidroxilado comumente retêm a atividade biológica (ver Tabela
48.4). Durante tratamento prolongado com ADT, a concentração plasmática
desses metabólitos geralmente é comparável à do fármaco de origem,
embora haja ampla variação entre os indivíduos. A inativação dos fármacos
ocorre pela conjugação dos metabólitos hidroxilados com glicuronídio,
sendo os mesmos eliminados na urina.
As meias-vidas totais para eliminação dos ADT, em geral, são longas,
variando de 10 a 20 horas para a imipramina e a desipramina, a cerca de 80
horas para a protriptilina. São ainda mais longas nos idosos. Portanto, é
possível o acúmulo gradual, levando ao desenvolvimento lento de efeitos
adversos.
Tabela 48.4 Substratos e inibidores para monoamina
oxidase tipo A e tipo B.
Tipo A Tipo B
Substratos preferidos Norepinefrina 5-Hidroxitriptamina Feniletilamina Benzilamina
Substratos inespecí cos Dopamina Tiramina Dopamina Tiramina
Inibidores especí cos Clorgilina Moclobemida Selegilina
Inibidores inespecí cos Pargilina Tranilcipromina Isocarboxazida Pargilina Tranilcipromina
Isocarboxazida
Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN)
Tais fármacos são relativamente não seletivos para a captação de 5-HT e
norepinefrina. Incluem venlafaxina, desvenlafaxina e duloxetina (ver
Tabela 48.2).
À medida que se aumenta a dose de venlafaxina, sua eficácia também
aumenta, o que foi interpretado como demonstração de que sua pequena
ação para inibir a recaptação de norepinefrina pode ser adicionada à sua
ação de inibição da captação de 5-HT em doses mais baixas; essa
combinação oferece benefício terapêutico adicional. Todos são oralmente
ativos; estão disponíveis formulações de liberação lenta que reduzem a
incidência de náuseas. Venlafaxina, desvenlafaxina e duloxetina são
eficazes sobre alguns transtornos de ansiedade (ver Capítulo 45).
Desvenlafaxina pode ser útil para o tratamento de alguns sintomas da pré-
menopausa, como ondas de calor e insônia. Duloxetina também é utilizada
para o tratamento de dor neuropática e fibromialgia (ver Capítulo 43) e de
incontinência urinária.
Antidepressivos tricíclicos
• Os antidepressivos tricíclicos são quimicamente relacionados com os fármacos
antipsicóticos fenotiazina (ver Capítulo 47), e alguns têm ações de bloqueio não seletivo
de receptores
• Exemplos importantes são imipramina, amitriptilina e clomipramina
• A maioria tem ação longa, e eles costumam ser convertidos em metabólitos ativos
• Efeitos adversos importantes: sedação (bloqueio de H1); hipotensão postural (bloqueio dos
receptores alfa-adrenérgicos); boca seca, visão embaçada, constipação intestinal
(bloqueio muscarínico); ocasionalmente, mania e convulsões. Risco de arritmias
ventriculares
• Perigosos em superdosagem aguda: confusão e mania, arritmias cardíacas
• Passíveis de interagir com outros fármacos (p. ex., álcool, anestésicos, hipotensores e anti-
in amatórios não esteroides; não devem ser administrados com inibidores da monoamina
oxidase)
• Usados também para tratar dor neuropática.
A venlafaxina e a duloxetina são metabolizadas por CYP2D6. A
venlafaxina é convertida em desvenlafaxina, que apresenta maior inibição
da recaptação de norepinefrina. Os efeitos adversos desses fármacos –
principalmente devido ao aumento da ativação de receptores adrenérgicos –
incluem cefaleia, insônia, disfunção sexual, boca seca, tontura, sudorese e
perda de apetite. No caso de superdosagem, os sintomas mais comuns são
depressão do SNC, toxicidade por serotonina, convulsão e anormalidades
na condução cardíaca. Foi descrito que a duloxetina é hepatotóxica e,
portanto, é contraindicada para pacientes com insuficiência hepática.