Rang e Dale: Farmacologia
Estatinas | Inibidores da HMG-CoA redutase
• Inibidores PCSK9
• Fibratos
• Inibidores da absorção de colesterol
• Ácido nicotínico e seus derivados.
ESTATINAS | INIBIDORES DA HMG-COA REDUTASE
A etapa enzimática limitante na síntese do colesterol é a HMG-CoA
redutase, que catalisa a conversão de HMG-CoA a ácido mevalônico (ver
Figura 24.1). Sinvastatina, lovastatina e pravastatina são inibidores
competitivos, específicos e reversíveis da HMG-CoA redutase, com valores
de Ki de aproximadamente 1 nmol/ ℓ . Atorvastatina e rosuvastatina são inibidores de ação prolongada. A diminuição da síntese hepática de
colesterol suprarregula (upregulates) a síntese do receptor de LDL,
aumentando a remoção de LDL do plasma para os hepatócitos. O principal
efeito bioquímico das estatinas, portanto, é reduzir o LDL plasmático.
Também há certa redução dos triglicerídios plasmáticos e aumento do HDL.
Vários grandes ensaios aleatórios (randomizados) controlados com placebo
sobre os efeitos dos inibidores da HMG-CoA redutase sobre morbidade e
mortalidade têm sido positivos.
▼ O Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) recrutou pacientes
com cardiopatia isquêmica e colesterol plasmático entre 5,5 e 8,0 mmol/
ℓ ; a sinvastatina reduziu o LDL sérico em 35% e as mortes em 30%
(Figura 24.2). Houve redução da morte por doença coronária de 42%.
Outros grandes ensaios confirmaram a redução da mortalidade não só
de pacientes com cardiopatia isquêmica estabelecida, mas também em
pessoas aparentemente sadias com alto risco de coronariopatia, com
uma ampla variação de valores plasmáticos de colesterol e outros
fatores de risco e tratadas com diferentes estatinas. A redução intensiva
de LDL com atorvastatina em dose de 80 mg teve um efeito maior sobre
a taxa de eventos que uma dose de 10 mg, mas com maior incidência de
atividade anormalmente elevada das transaminases plasmáticas
(evidência de dano hepático). Nos ensaios de prevenção secundária com
estatinas, a taxa de eventos cardiovasculares relacionou-se de maneira
aproximadamente linear com o LDL plasmático obtido em uma faixa de
concentrações de aproximadamente 1,8 a 4,9 mmol/ ℓ , e a taxa de
eventos fica na mesma proporção em pacientes tratados com placebo e
com estatinas, sugerindo que o LDL plasmático seja um marcador
substituto válido para o risco cardiovascular neste contexto.
■ Outras ações das estatinas
Produtos da via do mevalonato reagem com a proteína (“lipidação”, que é a
adição de grupos hidrofóbicos como prenil ou farnesil a uma proteína).
Algumas importantes enzimas ligadas à membrana (p. ex., NO sintase
endotelial; ver Capítulo 21) são modificadas dessa maneira. Os ácidos
graxos servem como âncoras, fixando a enzima em organelas como as
cavéolas e o aparelho de Golgi. Consequentemente, há interesse nos efeitos
das estatinas não relacionados ou indiretamente relacionados com seu efeito
sobre o LDL plasmático (algumas vezes denominados efeitos
pleiotrópicos). Algumas dessas ações são indesejáveis (p. ex., a HMG-CoA
redutase orienta as células germinativas primordiais em migração, estando
contraindicado o uso de estatinas durante a gravidez), mas algumas
oferecem promessa terapêutica. Tais ações potencialmente benéficas
incluem:
Figura 24.2 Sobrevida em pacientes com coronariopatia e colesterol sérico de 5,5 a
8,0 mmol/ ℓ tratados com placebo ou com sinvastatina. O risco relativo de morte no grupo da sinvastatina foi de 0,70 (0,58 a 0,85 com 95% de intervalo de confiança). (Com base no estudo 4S, 1994. Lancet 344, 1383–1389.)
• Melhora da função endotelial
• Redução da inflamação vascular
• Redução da agregação plaquetária
• Aumento da neovascularização em tecido isquêmico
• Aumento de células progenitoras endoteliais circulantes
• Estabilização da placa aterosclerótica
• Efeitos antitrombóticos
• Aumento da fibrinólise.
Não se sabe em que grau tais efeitos contribuem para as ações
antiateromatosas das estatinas.
■ Farmacocinética
As estatinas de ação curta são administradas por via oral, à noite, para
reduzir o pico matinal de síntese de colesterol. São bem absorvidas e
extraídas pelo fígado, seu local de ação, e sofrem extenso metabolismo pré-
sistêmico por meio das vias citocromo P450 e glicuronidação. A
sinvastatina é um profármaco inativo de lactona; é metabolizada no fígado
dando origem à sua forma ativa, o ácido graxo beta-hidroxilado
correspondente.
■ Efeitos adversos
As estatinas são bem toleradas; dentre os efeitos indesejáveis leves citam-se
dor muscular (mialgia), desconforto gastrintestinal, elevação das
concentrações plasmáticas de enzimas hepáticas, insônia e rash cutâneo.
Efeitos adversos mais sérios são raros, mas incluem dano do músculo
estriado (miosite que, quando é grave, é descrita como rabdomiólise) e
angioedema. A miosite é um efeito das estatinas como classe, e também
ocorre com outros redutores de lipídios (especialmente os fibratos) e está
relacionada com a dose.4 É mais comum nos pacientes com baixa massa
corporal magra ou hipotireoidismo não controlado.