Rang e Dale: Farmacologia
Estrutura molecular dos receptores
de subunidades oligomérica única ligando o domínio com domínios de ligação circundando um poro compreendendo sete extracelular do receptor ao receptor e domínios central hélices transmembrana ao domínio da quinase de ligação ao DNA
com um domínio
intracelular acoplador de
proteína G
ESTRUTURA MOLECULAR DOS RECEPTORES
A organização molecular de membros típicos de cada uma dessas quatro
superfamílias de receptores é mostrada na Figura 3.3. Embora receptores
individuais mostrem uma considerável variação da sequência em regiões
particulares, e os comprimentos dos principais domínios intracelulares e
extracelulares também variem entre os membros da mesma família, os
modelos estruturais gerais e as vias de transdução de sinal associadas são
muito consistentes. A percepção de que apenas quatro superfamílias
principais de receptores fornecem uma base sólida para se interpretar o
complexo conjunto de informações sobre os efeitos de uma grande proporção
dos fármacos até agora estudada foi um dos mais animadores
desenvolvimentos na farmacologia moderna.
Figura 3.3 Estrutura geral de quatro famílias de receptores. Os segmentos retangulares representam regiões hidrofóbicas α-helicoidais da proteína compreendendo aproximadamente 20 aminoácidos, que formam os domínios transmembrana dos receptores. As áreas sombreadas em rosa ilustram a região dos domínios ortostáticos de ligação de ligantes. A. Tipo 1: canais iônicos controlados por ligantes. O exemplo aqui ilustrado apresenta a estrutura da subunidade do receptor nicotínico de acetilcolina. A estrutura da
subunidade de outros canais iônicos operados por ligantes é apresentada na Figura 3.5. Muitos canais iônicos controlados por ligantes compreendem quatro ou cinco subunidades do tipo mostrado, e o complexo inteiro contém 16 a 20 segmentos transmembrana circundando um canal iônico central. B. Tipo 2: receptores acoplados à proteína G (GPCR). Os dois domínios de ligação de ligantes mostrados ilustram a posição dos domínios ortostáticos de ligação a ligantes em diferentes tipos de GPCR, em que seria apenas um em cada GPCR. C. Tipo 3: receptores ligados a quinases. A maior parte dos receptores de fatores de crescimento incorpora o domínio de ligação ao ligante e o domínio enzimático (quinase) na mesma molécula, como aqui mostrado, enquanto os receptores de citocinas não contêm um domínio de quinase intracelular, mas se relacionam com moléculas de quinases citosólicas. Outras variantes estruturais também existem. D. Tipo 4: receptores nucleares que controlam a transcrição de genes.
Heterogeneidade e subtipos de receptores
Considerando determinada família de receptores, geralmente ocorrem muitas
variedades moleculares, ou subtipos, com uma arquitetura similar, mas com
diferenças significativas em suas sequências e, frequentemente, também em
suas propriedades farmacológicas.6 Os receptores nicotínicos de acetilcolina
são típicos nesse aspecto; subtipos distintos ocorrem em diferentes regiões do
encéfalo (ver Tabela 40.2), e estes diferem do receptor do músculo. Algumas
das diferenças farmacológicas conhecidas (p. ex., sensibilidade a agentes
bloqueadores) entre os receptores de acetilcolina do músculo e do encéfalo se
correlacionam com diferenças específicas na sequência; no entanto, até onde
se sabe, todos os receptores nicotínicos da acetilcolina respondem ao mesmo
mediador fisiológico e produzem o mesmo tipo de resposta sináptica. Assim,
ainda é um enigma o motivo de tantas variantes terem surgido.