Rang e Dale: Farmacologia
Doença de Alzheimer
Acidente vascular encefálico
• Associado à trombose ou à hemorragia (menos comumente) intracerebral, resultando em
morte rápida dos neurônios por necrose no centro da lesão, seguida de degeneração mais
gradual (horas) das células na penumbra, por causa da excitotoxicidade e da in amação
• A recuperação funcional espontânea ocorre em grau altamente variável
• Embora muitos tipos de fármacos que interferem na excitotoxicidade sejam capazes de
reduzir o tamanho do infarto nos animais experimentais, nenhum destes foi
comprovadamente e caz nos seres humanos
• O ativador do plasminogênio tecidual recombinante (alteplase), que dissolve os coágulos
sanguíneos, é bené co se administrado em até 4,5 horas; antes da sua administração,
deve ser excluída a hipótese de AVE hemorrágico por meio de imagiologia.
DOENÇA DE ALZHEIMER
A perda da capacidade cognitiva com a idade é considerada um processo
normal, cuja velocidade e extensão são muito variáveis. A DA foi
originalmente definida como demência pré-senil; atualmente, no entanto,
parece que a mesma patologia está subjacente à demência
independentemente da idade do início do quadro. A DA refere-se à
demência de início gradual na idade adulta, que pode acompanhar lesão
cerebral anterior, mas frequentemente não tem nenhuma causa antecedente
conhecida. Sua prevalência aumenta abruptamente com a idade, desde cerca
de 2% naqueles com idade de 65 a 69 anos a 20% em pessoas com 85 a 89
anos de idade. Os sintomas comuns de DA são dificuldade em recordar
nomes e eventos recentes, perda de funções executivas, apatia e depressão.
A demência relacionada com a idade foi originalmente considerada como
resultando de um estado de perda de neurônios que acontece de forma natural ao longo da vida, possivelmente acelerada por uma falta de
fornecimento sanguíneo associado à aterosclerose. No entanto, os estudos
nos últimos anos têm revelado mecanismos genéticos e moleculares
específicos subjacentes à DA (Frigero e De Strooper, 2016). Tais avanços
deram a esperança de tratamentos mais efetivos, mas o sucesso tem se
mostrado ilusório, em parte porque muitos fatores, mais do que uma causa
única, contribuem para a doença e porque os sintomas da doença só se
tornam óbvios depois de a patologia subjacente ter progredido.
Figura 41.3 Patogênese da doença de Alzheimer. A. Estrutura do precursor da proteína amiloide (PPA), mostrando a origem do PPA secretado (sPPA) e a proteína amiloide Aβ. As regiões envolvidas nas mutações amiloidogênicas descobertas em alguns casos de doença de Alzheimer familiar são mostradas flanqueando a sequência Aβ. A clivagem do PPA envolve três proteases: as secretases α, β e γ . A α-secretase produz PPA solúvel, enquanto as β e γ-secretases geram a proteína amiloide Aβ. A γ-secretase pode cortar em diferentes pontos, gerando peptídios Aβ de extensões variadas, incluindo Aβ40 e Aβ42, tendo a última uma alta tendência para se agregar como placas amiloides. B. Processamento do PPA. A principal via “fisiológica” origina o sPPA, que exerce várias funções tróficas. A clivagem do PPA em diferentes locais origina a Aβ, sendo a forma predominante a Aβ40, que é fracamente amiloidogênica. As mutações no PPA ou nas pré-senilinas aumentam a proporção de PPA, que é degradado por intermédio da via amiloidogênica, assim como a proporção convertida para a forma Aβ42, mais fortemente amiloidogênica. A agregação da Aβ é prejudicada por mutações no gene apoE4. A hiperfosforilação da Tau resulta na dissociação desta dos microtúbulos para formar filamentos helicalmente pareados, os quais aumentam a toxicidade Aβ.