Rang e Dale: Farmacologia
Fenitoína
clinicamente importantes. A oxcarbazepina é um profármaco metabolizado até um composto que se assemelha muito à carbamazepina, com ações
semelhantes, porém menor tendência para induzir enzimas que metabolizam fármacos. Outro fármaco relacionado estruturalmente, a eslicarbazepina, pode
apresentar menos efeitos sobre a metabolização de enzimas.
FENITOÍNA
A fenitoína é o membro mais importante do grupo de compostos da hidantoína e é estruturalmente relacionada com os barbitúricos. É altamente eficaz em
reduzir a intensidade e a duração de convulsões induzidas eletricamente em camundongos, embora seja ineficaz em convulsões induzidas por PTZ. Devido
aos seus muitos efeitos acessórios e a um comportamento farmacocinético imprevisível, o uso da fenitoína está diminuindo. O fármaco é eficaz em várias
formas de crises parciais e generalizadas, embora não em crises de ausência, que podem até piorar.
■ Aspectos farmacocinéticos
A fenitoína tem certas peculiaridades farmacocinéticas que precisam ser
levadas em consideração quando usada clinicamente. É bem absorvida por via oral, e cerca de 80 a 90% do conteúdo plasmático é ligado à albumina. Outros
fármacos, tais como os salicilatos, a fenilbutazona e o valproato, inibem sua
ligação competitivamente (ver Capítulo 58). Isso eleva a concentração de fenitoína livre, mas também aumenta a depuração hepática de fenitoína,
podendo potencializar ou reduzir o efeito da fenitoína de modo imprevisível. A fenitoína é metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista hepática e
eliminada principalmente como glicuronídio. Causa indução enzimática e, desse modo, aumenta a taxa de metabolismo de outros fármacos (p. ex., anticoagulantes orais). O metabolismo da própria fenitoína pode ser aumentado ou competitivamente inibido por vários outros fármacos que compartilham as mesmas enzimas hepáticas. O fenobarbital produz ambos os efeitos, e como a
inibição competitiva é imediata, enquanto a indução leva tempo, ele inicialmente aumenta e depois reduz a atividade farmacológica da fenitoína. O
etanol tem efeito duplo semelhante.
O metabolismo da fenitoína mostra a característica de saturação (ver
Capítulo 11), o que significa que, acima da faixa de concentração plasmática terapêutica, a taxa de inativação não aumenta em proporção com a
concentração plasmática. As consequências disso são as seguintes:
• A meia-vida plasmática (aproximadamente 20 horas) passa a ser maior à
medida que aumenta a dose
• A concentração plasmática média do estado de equilíbrio, obtida quando
um paciente recebe dose diária constante, varia sem proporção com a dose.
A Figura 46.4 mostra que, em um paciente, o aumento da dose em 50% fez
com que a concentração plasmática do estado de equilíbrio aumentasse
mais de 4 vezes.
A faixa de concentração plasmática acima da qual a fenitoína é eficaz sem causar efeitos adversos excessivos é bem estreita (aproximadamente 40 a 100
mol/l). A relação muito íngreme entre a dose e a concentração plasmática e os muitos fatores interatuantes significam que há considerável variação individual
na concentração plasmática obtida com determinada dose. O monitoramento regular da concentração plasmática tem ajudado consideravelmente a obter o
efeito terapêutico ótimo. A tendência, no passado, era acrescentar mais fármacos em casos nos quais um fármaco único falhasse em oferecer o controle adequado. Agora, reconhece-se que grande parte da imprevisibilidade
pode ser atribuída à variabilidade farmacocinética, e o monitoramento regular da concentração plasmática tem reduzido o uso de polifarmácia.
■ Efeitos adversos
Os efeitos adversos da fenitoína começam a aparecer com concentrações
plasmáticas que excedam 100 mol/l e podem ser graves acima de cerca de 150 mol/l. Os efeitos adversos mais leves incluem vertigem, ataxia, cefaleia e
nistagmo, mas não sedação. Em concentrações plasmáticas mais elevadas, ocorre confusão acentuada com deterioração intelectual; o aumento paradoxal
da frequência das crises é uma armadilha em particular para o profissional que prescreva de maneira incauta. Esses efeitos ocorrem agudamente e são rapidamente reversíveis. É frequente a ocorrência gradual de hiperplasia das
gengivas, assim como hirsutismo e feições mais grosseiras, que provavelmente resultam do aumento da secreção de andrógenos. Anemia megaloblástica,
associada à alteração do metabolismo do folato, ocorre algumas vezes e pode
ser corrigida administrando-se ácido fólico (ver Capítulo 26). Reações de
hipersensibilidade, principalmente erupções (rashes), são bem comuns. A fenitoína também tem sido implicada como causa de aumento da incidência de
malformações fetais em crianças que nasceram de mães epilépticas, particularmente a ocorrência de fenda palatina, associada à formação de metabólito epóxido. Ocorrem reações idiossincráticas intensas, incluindo
hepatite, reações cutâneas e alterações linfocitárias neoplásicas, em pequena proporção de pacientes.