Esclerose múltipla

Nusinersena, introduzida em 2016, é uma terapia genética recente para

esse distúrbio, relatada nos ensaios iniciais como travando a progressão da

doença em alguns pacientes. É uma sequência oligonucleotídica antisense

(ver Capítulo 5) administrada por injeção intratecal, que facilita a expressão

de SMN, não do gene mutado SMN-1, mas do SMN-2, um gene “cópia”

que em condições normais, devido a skipping de éxons, não produz muita

SMN funcional. A nusinersena impede o skipping, possibilitando, assim,

que a célula produza SMN.

 

ESCLEROSE MÚLTIPLA

A EM é uma doença associada a desmielinização de axônios nervosos e

degeneração neuronal, resultando em lesões que podem ocorrer em todo o

SNC. Os sintomas geralmente começam a se desenvolver entre os 20 e 30

anos de idade e dependem da localização das lesões. Sintomas comuns

incluem problemas com a visão, tonturas, equilíbrio, marcha, fadiga,

incontinência, rigidez muscular e espasmos musculares dolorosos. A EM

também pode afetar o processamento cognitivo e o humor. Afeta quase três

vezes mais mulheres do que homens. Há duas formas da doença, a surto-

remissão, em que os portadores têm crises de sintomas que

subsequentemente desaparecem parcial ou completamente, mas que depois

recidivam mais tarde na vida, e a primária progressiva, em que os sintomas

persistem e vão aumentando ao longo do tempo. A forma surto-remissão

pode, contudo, evoluir para secundária progressiva posteriormente na vida.

A causa de EM é desconhecida; assim como outras condições

neurodegenerativas, pode resultar de uma combinação de fatores genéticos

(Hollenbach e Oksenberg, 2015) e da exposição a fatores ambientais, como

infecção.

Há muito tempo a EM tem sido considerada uma doença

desmielinizante autoimune, embora não tenham sido identificados

proteínas, lipídios e gangliosídios na mielina que atuem como antígenos.

São achados patológicos comuns: inflamação (ver Capítulo 27), aumento da

permeabilidade da barreira hematencefálica, desmielinização e degeneração

axonal. É, contudo, ainda pouco claro se a EM é primariamente uma doença

autoimune que afeta o SNC ou uma doença neurodegenerativa com

desmielinização inflamatória secundária (Trapp e Nave, 2008). As terapias

atuais visam moderar os componentes inflamatórios agudos da EM (Tabela

41.3), mas têm efetividade limitada. Elas podem reduzir a taxa de

deterioração clínica e a incidência de surtos, mas, de modo geral, não

revertem a neurodegeneração que ocorreu. Vários (natalizumabe,

alentuzumabe, daclizumabe e ocrelizumabe) são anticorpos monoclonais

que apontam para proteínas específicas expressas em linfócitos B e T para

limitar a sua disseminação para o cérebro e medula espinal, em que atacam

a bainha de mielina em torno dos nervos motores. No entanto, a terapia com

anticorpos monoclonais acarreta o risco de complicações autoimunes graves

(ver Capítulo 5) que necessitam ser monitoradas. Os mecanismos

patológicos subjacentes à neurodegeneração, os quais tornam a doença

irreversível, ainda não são bem compreendidos, mas podem ser a chave

para encontrar tratamentos que curem a doença. O tratamento sintomático

da EM inclui baclofeno e nabiximol, um extrato botânico de Cannabis

contendo tetra-hidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD) (ver Capítulo

20), para a espasticidade, e fampridina (um bloqueador dos canais de

potássio que aumenta a propagação do potencial de ação em axônios

desmielinizados) para melhora modesta na velocidade da marcha.

Tratamento farmacológico da esclerose múltipla

 

Vários agentes novos e e cazes emergiram para o tratamento da EM, mas tais métodos

comportam também um risco signi cativo de efeitos adversos graves. Como a gravidade e o

curso da EM variam substancialmente entre indivíduos, a seleção da terapia apropriada deve

considerar não só o benefício e os riscos dos agentes propostos, mas também a condição clínica

do paciente e as comorbidades.

A utilização em tempo útil de terapias modi cadoras da doença é recomendada em

pacientes que tenham evidência clínica e/ou radiológica de doença ativa. Exemplos das opções

terapêuticas para pacientes com EM surto-remissão ativa são:

• Fármacos de e cácia moderada como interferona-beta ou acetato de glatirâmer por

injeção. A teri unomida ou o dimetil fumarato podem ser usados se for preferível a

terapia oral

• Fármacos de e cácia elevada como natalizumabe ou alentuzumabe podem ser

considerados em pacientes com doença mais ativa.

Há evidência limitada para a interferona na EM progressiva, mas o ocrelizumabe é uma

opção emergente para a doença primária progressiva.

Os fármacos utilizados para manejar os sintomas ou complicações da doença na esclerose

múltipla incluem o baclofeno (para a espasticidade muscular) e a amitriptilina (para a

labilidade emocional).

 

Tabela 41.3 Tratamentos modificadores de doença para a

esclerose múltipla.

 

Via(s) e frequência de

Fármaco Mecanismo de ação Notas

administração

Acetato de glatirâmer Um polímero aleatório Subcutânea (em geral Reduz os surtos

(aprox. 6 kDa) de quatro administrada diariamente) aminoácidos que se pensa

interferir na resposta imune à

mielina

Reduz a frequência dos

Dimetil fumarato Desconhecido Oral (duas vezes/dia)

surtos e atrasa a progressão

Reduz a frequência de surtos

Inibe CD8 citotóxico Risco aumentado de expressando células T leucoencefalopatia

Fingolimode Oral (diariamente)

Derivado fosforilado é um multifocal progressiva e de

agonista de receptores SP1 arritmias ventriculares

graves

Subcutânea (3 Reduz os surtos em cerca de

Interferona beta (IFN-β) (ver

Modulação da função imune vezes/semana) Intramuscular 30%, mas nem todos os

Capítulo 19)

(1 vez/semana) pacientes respondem

Atrasa a progressão de

incapacidade na esclerose

Anticorpo monoclonal

Natalizumabe (ver Capítulo Infusão intravenosa (a cada 4 múltipla surto-remissão Em

humanizado para α4-

27) semanas) alguns casos pode causar

integrina (ver Tabela 27.3)

leucoencefalopatia

multifocal progressiva

Anticorpo monoclonal Infusão intravenosa (cursos Também utilizado no

Alentuzumabe (ver Capítulos

humanizado para CD52 nos curtos de 5 dias, separados tratamento de leucemia

27, 57 e Tabela 27.3

linfócitos B e T 12 meses) linfocítica

Risco de toxicidade hepática

Anticorpo monoclonal

grave; este fármaco está

Daclizumabe (ver Capítulo humanizado para CD25, a Subcutânea (uma vez por

agora restrito para pacientes

27) subunidade alfa do receptor mês)

sem indicação para outras

IL-2 nas células T

terapias

Ocrelizumabe Anticorpo monoclonal Infusão intravenosa (a cada 6 Superior à interferona-beta

humanizado para CD20 nos meses após os tratamentos na esclerose múltipla de

linfócitos B iniciais) surtos e progressiva

Imunossupressor. Metabólito

E cácia modesta na redução

Teri unomida ativo da le unomida (ver Oral (1 vez/dia)

de surtos

Capítulo 27)

Análogo nucleosídico da Utilizada na esclerose purina que tem efeitos Terapia oral administrada em múltipla surto-remissão em

Cladribina imunos-supressores por dois cursos curtos em um evolução rápida ou grave.

intermédio da depleção de período de 2 anos Também tem papel na linfócitos leucemia de células pilosas

 

REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR

Mecanismos gerais de neurodegeneração

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____________

1 Sabe-se que novos neurônios são formados a partir das células

progenitoras (neurogênese) em certas regiões do cérebro adulto e podem se

tornar funcionalmente integrados, mesmo em primatas (Rakic, 2002; Zhao

et al., 2008). Acredita-se que a neurogênese no hipocampo desempenhe um

papel no aprendizado e na memória, porém apresenta pouca, se alguma,

função no reparo do cérebro. Entretanto, aprender a utilizar a capacidade

intrínseca das células progenitoras neuronais (células-tronco) para formar

novos neurônios é visto como uma abordagem óbvia para o tratamento de

doenças neurodegenerativas.

2 Tais doenças do príon incluem a doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) e a

nova variante de DCJ que resulta da alimentação, ou do estreito contato,

com carne ou tecido humano infectado com a encefalopatia espongiforme

bovina (BSE; do inglês, bovine spongiform encephalopathy). Infelizmente,

ainda não estão disponíveis tratamentos farmacológicos que previnam a

progressão da doença, e o objetivo do tratamento é melhorar os sintomas.

3 De forma surpreendente, algumas mutações na SOD associadas a ELA são

mais, em vez de menos, ativas do que a enzima normal. Provavelmente, o

mecanismo responsável pela neurodegeneração envolva o acúmulo anômalo

da enzima na mitocôndria.

4 Contudo, uma reperfusão precoce (dentro de 4,5 horas da trombose) é

obviamente benéfica, baseando-se nas evidências clínicas com fármacos

fibrinolíticos.

5 Crê-se que a ingestão de chocolate amargo possa reduzir o risco de AVE.

Os flavonoides do chocolate podem ter uma ação protetora devido às

propriedades anti-inflamatórias, anticoagulantes e antioxidantes. No

entanto, não é motivo para abusar!

6 O gene APP reside no cromossomo 21, do qual uma cópia extra é a causa

da síndrome de Down, em que ocorre demência precoce do tipo DA em

associação com expressão aumentada de APP.

7 Tem sido defendido que outros tipos de neurônios também são afetados.

Aqui, concentramo-nos na via dopaminérgica nigroestriatal, dado ser a mais

importante nos tratamentos atuais.

8 Em 2008, um demandante recebeu indenização de 8,2 milhões de dólares

pelo Supremo Tribunal Americano, por ter se tornado um apostador

compulsivo (e perdido muito dinheiro), após usar o pramipexol para

tratamento de DP – um efeito adverso do qual a companhia farmacêutica

estava ciente.

9 A MAO-B, no cérebro, encontra-se localizada principalmente nas células

da glia e também nos neurônios 5-HT (embora, surpreendentemente, não

pareça ser expressada nos neurônios dopaminérgicos).

10 O exercício físico intenso foi sugerido ser um potencial fator ambiental, e

há exemplos de pessoas do esporte de relevo que sucumbiram à doença

mais tarde na vida, por exemplo, Joost van der Westhuizen, o grande médio

sul-africano, e Doddie Weir, que jogou pela Escócia e pelos Lions

britânicos e irlandeses.

Capítulo 41

 

41.1 TEMA

As doenças neurodegenerativas caracterizam-se por alterações patológicas que

resultam em neurotoxicidade e morte neuronal.

Qual das seguintes opções pode resultar em aumento de dano neural?

 

A. Níveis aumentados de superóxido dismutase

 

B. Níveis aumentados de Bcl-2

 

C. Ubiquitinação das proteínas amiloides

 

D. Aumento da liberação de glutamato

 

E. 2+ Bloqueadores dos canais de Ca

 

Resposta A A superóxido dismutase (SOD) diminui os níveis de espécies reativas de

oxigênio citotóxicas, que estão envolvidas em dano neural.

Alternativa B incorreta: O Bcl-2 é um fator antiapoptótico citoprotetor.

Alternativa C incorreta: A ubiquitinação remove proteínas incorretamente dobradas e

dani cadas, impedindo a citotoxicidade.

Alternativa D incorreta: Aumento da liberação de glutamato.

Os níveis aumentados de glutamato, por meio de sua ligação a AMPA, NMDA e

receptores metabotrópicos, causam excitotoxicidade neuronal devido à sobrecarga de

cálcio.

Alternativa 2+ E incorreta: A redução do in uxo de Ca através dos canais de cálcio

operados por voltagem (VOCC) diminui a carga intracelular de Ca2+ e reduz a

citotoxicidade e a morte neuronal.

 

Concluir questão

 

41.2 TEMA

A doença de Alzheimer caracteriza-se pela presença de placas amiloides,

agregados neuro brilares e perda selecionada de neurônios colinérgicos no

hipocampo e no córtex frontal.

Qual dos seguintes agentes não tem potencial no tratamento da doença de

Alzheimer?

 

A. Moduladores alostéricos positivos para o receptor M2

 

B. Aducanumabe

 

C. Rivastigmina

 

D. Agentes quelantes metálicos

 

E. Memantina

 

Resposta A Moduladores alostéricos positivos para o receptor M2.

Os receptores M1 são receptores encontrados no sistema nervoso central que medeiam

efeitos colinérgicos, de modo que os moduladores alostéricos M1-positivos seriam

bené cos. Os receptores M 2 são cardíacos.

Alternativa B incorreta: O aducanumabe é um anticorpo direcionado para as placas

β-amiloides para destruição imunomediada.

Alternativa C incorreta: A rivastigmina é um anticolinesterásico que prolonga a

duração do sinal de acetilcolina (ACh) na sinapse.

Alternativa D incorreta: Os agentes quelantes metálicos demonstraram ser efetivos

na dissolução das placas.

Alternativa E incorreta: A memantina é um antagonista fraco dos receptores NMDA,

diminuindo a excitotoxicidade.

 

Concluir questão

 

41.3 TEMA

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva do

movimento, caracterizada por bradicinesia, rigidez muscular e tremor.

Qual das seguintes opções não está implicada no desenvolvimento espontâneo

da DP?

 

A. Agregados de α-sinucleína

 

B. Hiperatividade colinérgica

 

C. Metabólitos da 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP)

 

D. Diminuição da função mitocondrial

 

E. Degeneração das terminações nervosas dopaminérgicas no estriado

 

Resposta A Agregados de α-sinucleína mutada ou incorretamente dobrada, na forma

de corpos de Lewis, podem contribuir para a neurodegeneração.

Alternativa B incorreta: A liberação de ACh do estriado em geral é fortemente inibida

pela dopamina. Por conseguinte, uma perda de sinalização dopaminérgica leva à

hiperatividade colinérgica.

Alternativa C incorreta: Metabólitos da MPTP.

O composto MPTP é um contaminante encontrado na produção ilegal de um substituto

da heroína. Provoca destruição irreversível dos neurônios dopaminérgicos nigroestriados

e sintomas de uma condição semelhante à DP; com frequência, é utilizado

experimentalmente para induzir sintomas semelhantes à DP para estudo mais

detalhado da doença.

Alternativa D incorreta: Com frequência, observa-se diminuição da função

mitocondrial devido à mutação de proteínas, resultando em aumento da suscetibilidade

ao estresse oxidativo.

Alternativa E incorreta: A DP está associada a perda de neurônios dopaminérgicos na

substância negra e degeneração das terminações nervosas no estriado.

 

Concluir questão

 

41.4 TEMA

Foram desenvolvidos vários agentes terapêuticos para uso clínico, direcionados

para os sintomas da doença.

Qual dos seguintes fármacos não seria bené co no tratamento da doença de

Parkinson?

 

A. Selegilina

 

B. Clorpromazina

 

C. Ropinirol

 

D. Carbidopa

E. Entacapona

 

Resposta A A selegilina é um inibidor seletivo da monoamina oxidase (MAO)-B, que

protege a dopamina da degradação extraneuronal.

Alternativa B incorreta: Clorpromazina.

A clorpromazina é um antagonista do receptor de dopamina, que é utilizada no

tratamento da doença de Huntington.

Alternativa C incorreta: O ropinirol é um agonista seletivo do receptor D2/3, que apresenta efeitos pós-sinápticos diretos.

Alternativa D incorreta: A carbidopa é um inibidor de ação periférica da dopa

descarboxilase, que é utilizada para reduzir os efeitos colaterais periféricos da

administração concomitante de levodopa.

Alternativa E incorreta: A entacapona é um inibidor da catecol-O-metiltransferase

(COMT), de modo que reduz o metabolismo da dopamina, prolongando a sua duração e

seus efeitos.

 

Concluir questão

 

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